采用羥丙基-β-環(huán)糊精配制四氫化萘類化合物均一穩(wěn)定溶液的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種采用羥丙基-β-環(huán)糊精配制四氫化萘類化合物均一穩(wěn)定溶液的方法，包括步驟：1）將羥丙基-β-環(huán)糊精溶解于水中，配制成羥丙基-β-環(huán)糊精溶液；2）稱取四氫化萘類化合物，將其溶解于羥丙基-β-環(huán)糊精溶液中，形成均一穩(wěn)定的四氫化萘類化合物溶液。本發(fā)明操作簡單，而且配制快速，解決了四氫化萘類化合物溶解度不佳的難題，可廣泛應(yīng)用于均一穩(wěn)定的四氫化萘類化合物溶液的配制。
【專利說明】采用羥丙基-β -環(huán)糊精配制四氫化萘類化合物均一穩(wěn)定
溶液的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種配制四氫化萘類化合物均一穩(wěn)定溶液的方法，特別是涉及一種采用羥丙基-β -環(huán)糊精(HP-β -CD)，快速簡便配制四氫化萘類化合物均一穩(wěn)定溶液的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]四氫萘類化合物結(jié)構(gòu)新穎，是一種選擇性5-ΗΤΑ受體拮抗劑。近來，發(fā)現(xiàn)此類化合物在體外有顯著抗真菌活性，極具開發(fā)價值。目前已經(jīng)上市的四氫化萘類化合物如磷酸萘酚喹，對各種瘧原蟲裂殖體及某些種株瘧原蟲配子體和組織期原蟲有殺滅作用，對抗藥性瘧原蟲有良好的治愈作用，對瘧原蟲有長效預(yù)防作用。另外，8環(huán)取代的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘等其他多種四氫化萘類化合物都具有一定開發(fā)價值。
[0003]進行四氫化萘類化合物臨床前開發(fā)研究時，需要將四氫化萘類化合物配制均一穩(wěn)定的溶液。然而，四氫化萘類化合物溶解度差，多種常用溶媒溶解都難以形成均一穩(wěn)定的高濃度溶液，因此，配制均一穩(wěn)定的較高濃度的四氫化萘類化合物溶液往往成為開發(fā)該類化合物的障礙之一。
[0004]目前，通過文獻檢索，沒有找到能夠方便快速配制四氫化萘類化合物均一穩(wěn)定溶液的文獻資料。
[0005]研究證明，采用如下常用溶媒溶解四氫化萘類化合物一8環(huán)取代的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘?xí)r，均`難以形成高濃度均一穩(wěn)定溶液:
[0006]1、用0.9%生理鹽水為溶媒時:在50mg/mL時是懸濁液，調(diào)節(jié)pH至7.0時亦無溶解跡象。用生理鹽水稀釋至12.5mg/mL時，37°C水浴30分鐘仍然是懸濁液，稍靜置即可產(chǎn)生沉淀。
[0007]2、用DMA (二甲基乙酰胺):無水乙醇的體積比為1:9的的混合液為溶媒時:在50mg/mL時是懸濁液。用該溶媒稀釋至12.5mg/mL時，37°C水浴30分鐘仍然是懸濁液，稍靜
置即可產(chǎn)生沉淀。
[0008]3、用0.5%(w/v)吐溫80水溶液為溶媒時:在50mg/mL時是懸濁液，當稀釋至15mg/mL時、37°C水浴30分鐘仍然是懸濁液，稍靜置即可產(chǎn)生沉淀。
[0009]4、用DMSO (二甲基亞砜):PEG 400:純水的體積比為1:3:1的混合液為溶媒時:在50mg/mL時是懸濁液。用該溶媒稀釋至12.5mg/mL時，37°C水浴30分鐘仍然是懸濁液，稍靜
置即可產(chǎn)生沉淀。
[0010]5、用聚氧乙烯醚(35)蓖麻油(Cremophor? EL):無水乙醇:0.9%生理鹽水的體積比為1:1:8的混合液為溶媒時:在50mg/mL時是懸濁液。用該溶媒稀釋至12.5mg/mL時，37°C水浴30分鐘仍然是懸濁液，稍靜置即可產(chǎn)生沉淀。
[0011]羥丙基-β -環(huán)糊精(ΗΡ-β -⑶)作為陰離子型高水溶性環(huán)糊精衍生物，能很好地與藥物分子包合形成非共價復(fù)合物，提高藥物的穩(wěn)定性、水溶性、安全性，降低腎毒性、緩和藥物溶血性，控制藥物釋放速率，掩蓋不良氣味，但是，現(xiàn)還沒有文獻公開羥丙基-β -環(huán)糊精可以配制四氫化萘類化合物均一穩(wěn)定溶液的報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種采用羥丙基-環(huán)糊精(ΗΡ-β -⑶)配制四氫化萘類化合物均一穩(wěn)定溶液的方法。通過該方法，可解決部分四氫化萘類化合物難以快速簡便地配制成較高濃度均一穩(wěn)定溶液的難題。
[0013]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的采用羥丙基環(huán)糊精(ΗΡ-β-⑶)配制四氫化萘類化合物均一穩(wěn)定溶液的方法，包括步驟:
[0014]I)將羥丙基-β -環(huán)糊精溶解于水(包括去離子水)中，配制成羥丙基-β -環(huán)糊精溶液；
[0015]2)稱取四氫化萘類化合物，將其溶解于羥丙基-環(huán)糊精溶液中，形成均一穩(wěn)定的四氫化萘類化合物溶液。
[0016]所述步驟I)中，羥丙基-β -環(huán)糊精溶液的重量體積濃度為10%~30% (w/v),即10g/100mL~30g/100mL，優(yōu)選20%。其中，該羥丙基-β -環(huán)糊精溶液可在2~8°C保存。
[0017]所述步驟2)中，四氫化萘類化合物包括:四氫化萘或8環(huán)取代的2-氨基-1，2，3,4-四氫化萘等。
[0018]另外,步驟2)中，還可采用輔助溶解方式，包括:加熱。其中，加熱的溫度范圍為35 ~39?。
[0019]本發(fā)明中，對于大多數(shù)四氫化萘類化合物(如四氫化萘、8環(huán)取代的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘)而言，所配制溶液的濃度可以達到12.5mg/ml以上。
[0020]本發(fā)明的方法，操作簡單，而且配制快速，解決了四氫化萘類化合物溶解度不佳的難題，即解決了配制均一穩(wěn)定的四氫化萘類化合物溶液的難題，可廣泛應(yīng)用于均一穩(wěn)定的較高濃度四氫化萘類化合物溶液的配制，有利于加快該類化合物的開發(fā)。
【具體實施方式】
[0021]以下實施例中，羥丙基環(huán)糊精采用商品化的試劑，純度98%，并且配制的羥丙基-β -環(huán)糊精溶液可保存于2~8°C。
[0022]實施例1
[0023]I)將市售的羥丙基-環(huán)糊精溶解于去離子水中，配制成重量體積(w/v)濃度為10% (即10g/100mL)的羥丙基-β -環(huán)糊精溶液。
[0024]2)稱取250mg 8環(huán)取代的2_氨基_1，2，3，4_四氫化萘，將其溶解于上述配制好的10% (w/v)羥丙基-β-環(huán)糊精溶液9ml中，并定容至10ml，溶液呈懸浮液。
[0025]3)用10% (w/v)的羥丙基-β -環(huán)糊精溶液將第2)步配制的懸浮液稀釋至20mg/ml濃度，形成半澄清溶液，靜置10分鐘后有少量沉淀。
[0026]4)用10% (w/v)的輕丙基_β -環(huán)糊精溶液將第3)步驟懸浮液稀釋至12.5mg/ml濃度，形成均勻澄清溶液，靜置10分鐘后無沉淀。
[0027]5)配制好的12.5mg/ml 8環(huán)取代的2_氨基_1，2，3，4_四氫化萘溶液，可直接用于相關(guān)試驗，也可稀釋至目標濃度后用于相關(guān)試驗。
[0028]實施例2[0029]I)將市售的羥丙基_β -環(huán)糊精溶解于去離子水中，配制成重量體積(w/v)濃度為20% (即20g/100mL)的羥丙基-β _環(huán)糊精溶液；
[0030]2)稱取250mg 8環(huán)取代的2_氨基_1，2，3，4_四氫化萘，將其溶解于上述配制好的20% (w/v)羥丙基-β -環(huán)糊精溶液9ml中，并定容至10ml，溶液呈懸浮液。
[0031]3)用20% (w/v)的羥丙基-β -環(huán)糊精溶液將第2)步配制的懸浮液稀釋至15mg/ml濃度，形成均勻澄清溶液，靜置10分鐘后無沉淀。
[0032]4)配制好的15mg/ml 8環(huán)取代的2_氨基_1，2，3，4_四氫化萘溶液，可直接用于相關(guān)試驗，也可稀釋至目標濃度后用于相關(guān)試驗。
[0033]實施例3
[0034]I)將市售的羥丙基-環(huán)糊精溶解于去離子水中，配制成重量體積(w/v)濃度為30% (即30g/100mL)的羥丙基-β _環(huán)糊精溶液；
[0035]2)稱取250mg 8環(huán)取代的2_氨基_1，2，3，4_四氫化萘，將其溶解于上述配制好的30% (w/v)羥丙基-β -環(huán)糊精溶液9ml中，并定容至10ml，溶液呈懸浮液。
[0036]3)用30% (w/v)的輕丙基_β -環(huán)糊精溶液將第2)步配制的懸浮液稀釋至15mg/ml濃度，形成均勻澄清溶液，靜置10分鐘后無沉淀。
[0037]4)配制好的15mg/ml 8環(huán)取代的2_氨基_1，2，3，4_四氫化萘溶液，可直接用于相關(guān)試驗，也可稀釋至目標濃度后用于相關(guān)試驗。
【權(quán)利要求】
1.一種采用羥丙基-β -環(huán)糊精配制四氫化萘類化合物均一穩(wěn)定溶液的方法，其特征在于，包括步驟: 1)將羥丙基-β-環(huán)糊精溶解于水中，配制成羥丙基-β -環(huán)糊精溶液； 2)稱取四氫化萘類化合物，將其溶解于羥丙基-環(huán)糊精溶液中，形成均一穩(wěn)定的四氫化萘類化合物溶液。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟I)中，水包括:去離子水。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟I)中，羥丙基環(huán)糊精溶液的重量體積濃度為10%-30%。
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于:所述步驟I)中，羥丙基環(huán)糊精溶液的重量體積濃度為20%。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟I)中，羥丙基環(huán)糊精溶液在2-8 °C保存。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟2)中，四氫化萘類化合物包括:四氫化萘或8環(huán)取代的2-氨基-1，2，3，4-四氫化萘。
7.如權(quán)利要 求1所述的方法，其特征在于:所述步驟2)中，所述四氫化萘類化合物溶液的濃度達到12.5mg/ml以上。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于:所述步驟2)中，還采用輔助溶解方式，包括:加熱。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于:所述加熱溫度為35~39°C。
【文檔編號】A61K9/08GK103768043SQ201210402979
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年10月22日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月22日
【發(fā)明者】王友紅, 陳秀芳, 趙宗良, 陸佳佳, 王霞 申請人:蘇州藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 上海藥明康德新藥開發(fā)有限公司, 天津藥明康德新藥開發(fā)有限公司