含有蒽環(huán)類抗生素結(jié)構(gòu)的新化合物以及制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了含有蒽環(huán)類抗生素結(jié)構(gòu)的新化合物的以及制備方法和用途。該蒽環(huán)類抗生素偶聯(lián)非線性多嵌段共聚物比其他形式的藥物或藥劑在治療眼部疾病上效果更佳。
【專利說明】含有蒽環(huán)類抗生素結(jié)構(gòu)的新化合物以及制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明公開了含有蒽環(huán)類抗生素結(jié)構(gòu)的新化合物以及該化合物的制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002]蒽環(huán)類抗生素是一種抗有絲分裂并且極具細(xì)胞毒性的藥物。多柔比星能成功抑制多種惡性腫瘤,包括急性白血病、淋巴瘤、軟組織和骨肉瘤、兒童惡性腫瘤及成人實體瘤。其作用機理是藥物可穿透進入細(xì)胞，與染色體結(jié)合。藥物結(jié)構(gòu)中的平面環(huán)插入堿基對之間從而與DNA結(jié)合形成復(fù)合物，嚴(yán)重干擾DNA合成、DNA依賴性RNA合成和蛋白質(zhì)合成。但通過該機制產(chǎn)生抗增生作用所需的多柔比星濃度比臨床治療中腫瘤部位的藥物濃度要高。此外蒽環(huán)類抗生素還與氧化還原作用有關(guān)，可參與反應(yīng)得到細(xì)胞毒化合物，如過氧化物、活性的氫氧基和過氧化氫等。蒽環(huán)類抗生素的作用部位可能在細(xì)胞膜，目前蒽環(huán)類抗生素針對各種疾病的藥效學(xué)作用還沒有在科學(xué)界達成共識，針對每種疾病的作用機制都沒有共性，有待進一步的科學(xué)研究得以解釋。
[0003]蒽環(huán)類抗生素目前應(yīng)用廣泛，但是在臨床角度往往需要將其變成鹽，例如多柔比星，常見藥用形式是鹽酸多柔比星，即需變成鹽酸鹽，因多柔比星本身溶解度很低，不轉(zhuǎn)化成鹽的形式，無法應(yīng)用。而變成鹽酸鹽后，多柔比星的藥效學(xué)功能大幅下降，因此這給臨床應(yīng)用帶來很大困難。
[0004]蒽環(huán)類抗生素的另一個缺點是由于本身強的細(xì)胞毒作用，因此本身的毒性很大，經(jīng)常在使用后10天左右出現(xiàn)明顯的骨髓抑制，使用一周后，即可表現(xiàn)非常明顯的胃腸道不良反應(yīng)和心臟毒性，因此用藥時須精準(zhǔn)計算后才能應(yīng)用，而且此藥的半衰期很短，同樣給應(yīng)用帶來局限。
[0005]本發(fā)明的制備方 法，可以使制備的含有蒽環(huán)類抗生素的新結(jié)構(gòu)在水中溶解，并降低毒副作用，延長半衰期，此制備方法一并解決了蒽環(huán)類藥物的應(yīng)用局限性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的內(nèi)容如下:
[0007]如下式I所示的蒽環(huán)類抗生素偶聯(lián)的非線性多嵌段共聚物，其結(jié)構(gòu)如下:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.如下式所示的蒽環(huán)類抗生素偶聯(lián)的非線性多嵌段共聚物，其結(jié)構(gòu)如下:
2.權(quán)利要求1的共聚物，其中R1、R2、R3、R4各自獨立為Η、0Η、或OCH3,R5為0H，R6為H、OH、COCH3 或 COCH2OH, R7、R8 各自獨立為 OH、CH3> OCH3> COCH3, η = 1-200 之間的整數(shù)；優(yōu)選 η = 1-100。
3.權(quán)利要求1的共聚物，其中Rl為H或OCH3,R2為H，R3、R4和R5均為OH, R6為COCH3或COCH2OH, R7、R8各自獨立為OH、CH3或0R9，η = 1-200之間的整數(shù)(優(yōu)選η = 1-100)；其中R9為吡喃基。
4.權(quán)利要求1的共聚物，其分別為:
1)Rl為 OCH3, R2 為 H, R3、R4 和 R5 均為 OH, R6 為 COCH2OH, R7 為 CH3, R8 為 0Η，η =1-200之間的整數(shù)(優(yōu)選η = 1-100)；
2)Rl 為 OCH3, R2 為 H，R3、R4 和 R5 均為 OH, R6 為 COCH2OH, R7 為 CH3, R8 為 0R9, R9 為吡喃基，η = 1-200之間的整數(shù)(優(yōu)選η = 1-100)；
3)Rl 為 OCH3, R2 為 H, R3、R4 和 R5 均為 OH, R6 為 COCH3, R7 為 CH3, R8 為 0Η，η = 1-200之間的整數(shù)(優(yōu)選η = 1-100)；
4)R1、R2為 H, R3、R4 和 R5 均為 OH, R6 為 COCH3, R7 為 CH3, R8 為 0H，η = 1-200 之間的整數(shù)(優(yōu)選η = 1-100)。
5.權(quán)利要求1的共聚物，其結(jié)構(gòu)如下:
6.如權(quán)利要求1，5中任一項共聚物的制備方法，其特征在于: 1)以甲氧基聚乙二醇胺和羥基戊二酸反應(yīng)得到化合物A; 2)化合物A和乙?；?，癸二酸反應(yīng)得到聚合物B，其中η= 1-200的整數(shù)，優(yōu)選1-100 ； 3)聚合物B與蒽環(huán)類抗生素C反應(yīng)得到最終產(chǎn)物；
7.權(quán)利要求6所述的制備方法，其中蒽環(huán)類抗生素C選自多柔比星，阿霉素、表阿霉素、吡柔比星、柔紅霉素、道諾紅霉素、伊達比星、阿柔比星、正定霉素、阿克拉霉素或洋紅霉素。
8.權(quán)利要求6或7的方法，其中步驟1)任選使用溶劑，所述溶劑選自:苯、甲苯、吡啶、四氫呋喃、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、二環(huán)己基碳二亞胺中的一種或多種；步驟3)任選使用溶劑，所述溶劑選自甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺中的一種或多種。
9.權(quán)利要求1-5任一項聚合物的用途，用途制備治療眼部疾病的藥物。
10.權(quán)利要求8的用途，其中眼部疾病指眼部新生血管疾病。
【文檔編號】A61K31/785GK103772697SQ201210407389
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2012年10月22日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月22日
【發(fā)明者】張雅珍, 李鐵力, 白毅 申請人:張雅珍