一種基于鉍的普魯士藍(lán)化合物納米ct造影劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供一種適合人體靜脈注射用的基于鉍的普魯士藍(lán)化合物納米CT造影劑及其制備方法，該造影劑的化學(xué)分子式為ABi(H2O)2[FeII(CN)6]·nH2O(A＝Li，Na，K，Rb，Cs；n＝1-4)；其制備方法是以六氰金屬絡(luò)合離子[M(CN)6]n-(M＝Fe2+，n＝4)與三價(jià)鉍離子Bi3+反應(yīng)，加入適當(dāng)?shù)妮o料，采用共沉淀的方法，制備納米CT造影劑。該CT造影劑在pH＝1-8的水溶液及生理鹽水中穩(wěn)定，不水解，不團(tuán)聚，適合制備成靜脈注射試劑。
【專利說明】—種基于鉍的普魯士藍(lán)化合物納米CT造影劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種新型基于鉍的普魯士藍(lán)化合物納米CT造影劑及其制備方法，特別是一種用水溶性和生物匹配聚合物進(jìn)行表面修飾過的，可用于人體靜脈注射的納米CT造影劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]X-射線斷層掃描技術(shù)(CT)的出現(xiàn)，使無(wú)創(chuàng)性疾病的診斷產(chǎn)生了革命性的變革。由于人體中的不同軟組織和器官對(duì)X-射線的衰減度相差不大，為了獲得有足夠?qū)Ρ榷鹊腦-射線影像，往往需要使用對(duì)照試劑。對(duì)照試劑一般，亦稱造影劑，為對(duì)X-射線有較高衰減系數(shù)的介質(zhì)，當(dāng)輸入病人體內(nèi)時(shí)，能增強(qiáng)對(duì)體內(nèi)器官和軟組織透視的對(duì)比度。目前，所有經(jīng)靜脈注射的CT造影劑均為含碘的有機(jī)化合物。該類造影劑的X-射線衰減能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有達(dá)到最佳范圍。此外，有機(jī)碘對(duì)照試劑還存在體內(nèi)分布不定向、血液循環(huán)半衰期過短、及偶發(fā)性腎毒等。使用含重元素的納米無(wú)機(jī)化合物作為CT造影劑，能大大增強(qiáng)X-射線的衰減能力，從而減少注射劑量和縮短X-射線對(duì)病人照射的時(shí)間。在元素周期表第六周期內(nèi)，從銫(Z = 55)至氡(Z = 86)，分布著一系列最常見的非放射性重元素。其中，鋨、銥、鉬、汞、鉈、鉛、針均為有毒金屬元素。鉍(Z = 83)為第六周期中一個(gè)無(wú)毒、具有生物匹配性的重金屬元素，其水楊酸絡(luò)合物用在治療胃潰瘍及其他腸胃疾病上，有相當(dāng)長(zhǎng)的歷史和較好的療效。本發(fā)明所闡述的新無(wú)機(jī)鉍的普魯士藍(lán)化合物納米粒子，對(duì)X-射線有非常高的衰減系數(shù)，無(wú)毒且具很高的生物匹配性，作為新一代CT造影劑，具有廣泛應(yīng)用前景。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]本發(fā)明提供一種適合人體靜脈注射用的納米CT造影劑，該造影劑的化學(xué)分子式為 ABi (H2O) JFe11 (CN)6].ηΗ20(Α = Li, Na, K, Rb, Cs ；n = 1-4)，本發(fā)明還提供了上述造影劑的制備方法。
[0004]一種制備基于鉍的普魯士藍(lán)化合物納米CT造影劑的方法，主要包括以下步驟:
[0005](I)將1(4[?6化的6]溶于水或甲酰胺中，攪拌，使之溶解，得到溶液A ;
[0006](2)將含三價(jià)鉍的化合物溶于水中，攪拌，使之溶解，得到溶液B ;所述含三價(jià)鉍的化合物為BiCl3, Bi (NO3)3，檸檬酸鉍鉀，檸檬酸鉍銨，或其他可溶三價(jià)鉍鹽。
[0007](3)將輔料溶于步驟(1)所述的溶液A中，常溫或加熱攪拌使其溶解，得到溶液C?；蛘邔⑤o料溶于步驟(2)所述的溶液B中，得到溶液D。所述輔料為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、殼聚糖(Chitosan)、右旋糖酐(Dextran)、丙三醇、十二烷基苯磺酸鈉、朽1檬酸鈉、檸檬酸、酒石酸、淀粉、環(huán)糊精、聚乙烯醇等中的一種或幾種混合。
[0008](4)將步驟(3)中溶液C緩慢地滴入到溶液B中，或者將步驟(3)中溶液D緩慢地滴入到溶液A中，并且快速攪拌，反應(yīng)5分鐘至5小時(shí)，反應(yīng)溫度控制在0-100°C之間，即得到溶液E ；[0009](5)將步驟(4)得到的溶液E離心，取上層清液，經(jīng)純化，除去雜質(zhì)及部分輔料，得到納米造影劑原料；
[0010](6)將步驟(五)中納米造影劑原料，經(jīng)濃度標(biāo)定，加入穩(wěn)定劑，即得到可供靜脈注射用的納米CT造影劑。
[0011]本發(fā)明所述納米CT造影劑的制備方法簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，性質(zhì)穩(wěn)定，在PH = 1-8的水溶液穩(wěn)定，適合作為人體用的CT造影劑。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0012]圖1是本發(fā)明實(shí)施例一所制備的納米CT造影劑透射電子顯微鏡圖片。由此可以看出，用此方法制備出的納米顆粒粒徑在4-1Onm之間。
[0013]圖2是本發(fā)明實(shí)施例一所制備的納米CT造影劑，在透射電微鏡下的EDX元素分析結(jié)果，由此可以看出，納米粒顆粒含有K，Bi, Fe，C和N。
[0014]圖3是本發(fā)明實(shí)施例一所制備的納米CT造影劑的X-射線粉末衍射圖。由衍射數(shù)據(jù)獲得的晶胞參數(shù)為:斜方晶系，空間群Praia，a=12.57141 (13) A, b=13.56839 (10) A, c=7.26925(9) A，V=1239.94(2)A3。
[0015]圖4是從X-射線粉末衍射獲得的，本發(fā)明實(shí)施例一所制備的納米CT造影劑的晶體結(jié)構(gòu)圖。結(jié)構(gòu)中包含了亞鐵離子的正八面體結(jié)構(gòu)，而Bi3+的截面為三角形的棱柱，參與到由CN—構(gòu)成的框架中。鐵原子和CN—粒子團(tuán)的六個(gè)C原子配合，而Bi則是與6個(gè)N原子和兩個(gè)來自水分子的O原子配合，分別將這兩個(gè)氧原子標(biāo)記為01和02。這個(gè)框架的空洞有一個(gè)K+和一個(gè)結(jié)晶水分子填充(將這個(gè)結(jié)晶水中的氧原子標(biāo)記為03)，這顯示出在同一個(gè)空腔中，占據(jù)期中的粒子是無(wú)序的。K和03互有0.4 A的位移，以至于K至與其相鄰的O和N原子的距離在2.9-3.2 A之間，而還有03的水分子則與01和02形成兩個(gè)氫鍵。分子式為KBi (H2O) 2 [Fe (CN)6] H2O`
[0016]圖5是本發(fā)明實(shí)施例一所制備的納米CT造影劑在蒸餾水，0.9% NaCl和pH = I的鹽酸中生理鹽水，，氰根的游離濃度。
[0017]圖6是本發(fā)明實(shí)施例一所制備的納米CT造影劑在蒸餾水，生理鹽水，PBS緩沖溶液和pH = I的鹽酸中，鉍離子的游離濃度。
[0018]圖7是本發(fā)明實(shí)施例一所制備的納米CT造影劑的X-射線衰減特性的測(cè)定結(jié)果。
【具體實(shí)施方式】
[0019]實(shí)施例一:
[0020]稱取49毫克Bi (NO3) 3.5H20,溶于IOOmL水中，攪拌，得到lmmol/L的硝酸鉍水溶液，將100毫克的檸檬酸鈉溶于硝酸鉍溶液當(dāng)中，攪拌至完全溶解，得到溶液A。稱取42毫克K4[Fe (CN)6].3Η20，溶解到100ml水中，得到lmmol/L的亞鐵氰化鉀水溶液，將2.5克PVP(MW=8000)溶于亞鐵氰化鉀溶液當(dāng)中，攪拌至完全溶解，得到溶液B。將溶液A緩慢滴加到溶液B中，攪拌速度為每分鐘100轉(zhuǎn),反應(yīng)溫度為25°C,反應(yīng)時(shí)間為180分鐘。將反應(yīng)后溶液，用每分鐘6000轉(zhuǎn)的離心速度除去大顆粒及雜質(zhì)，然后在此溶液中添加200mL丙酮，再用每分鐘13000轉(zhuǎn)的離心速度，將納米顆粒從溶液中分離，得到CT造影劑原料，加水溶解，進(jìn)行透析和冷凍干燥后，既可得到納米KBi (H2O) 2 [Fe (CN) 6].H2O CT造影劑。[0021]實(shí)施例二:
[0022]穩(wěn)定性試驗(yàn)
[0023]將實(shí)施例一中的納米CT造影劑分別放入pH = I的鹽酸中，生理鹽水和純水中，放置24小時(shí)，觀察其穩(wěn)定性情況；溶液顏色無(wú)明顯變化，澄清透明，測(cè)定溶液中CN_和Bi3+鉍離子含量，發(fā)現(xiàn)在所有條件下，如圖5所示，CN—游離濃度< 60微摩爾，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于抽煙人體內(nèi)的CN—含量。此外，發(fā)現(xiàn)在所有條件下，如圖6所示，Bi3+游離濃度<7微克/mL，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于鉍離子潛在的毒性濃度范圍。
[0024]實(shí)施例三:
[0025]X-射線衰減系數(shù)的測(cè)定
[0026]線性X-射線性衰減系數(shù)是評(píng)價(jià)CT造影劑造影效果的重要指標(biāo)，取一定量的實(shí)施例一中的CT納米造影劑，將其分別稀釋為7不同濃度的樣品，放入樣品管中，用蒸餾水和空氣作為參比，放入CT掃描儀中進(jìn)行測(cè)量，測(cè)得的線性衰減系數(shù)結(jié)果(由下面的公式轉(zhuǎn)換為Hounsfield 單位)。
【權(quán)利要求】
1.一種適合人體靜脈注射用的基于鉍的普魯士藍(lán)化合物納米CT造影劑，其組成分子式為 ABi (H2O)2[Fe11 (CN)6].nH20(A = Li, Na, K, Rb, Cs ；n = 1-4)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米CT造影劑，其特征是，以六氰金屬絡(luò)合離子[M(CN)6]n_(M=Fe2+, η = 4)與三價(jià)秘離子Bi3+反應(yīng),加入適當(dāng)?shù)妮o料,采用共沉淀的方法,制備納米CT造影劑。該CT造影劑在pH = 1-8的水溶液及生理鹽水中穩(wěn)定，不水解，不團(tuán)聚，適合制備成靜脈注射試劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米CT造影劑制備方法，其特征是，輔料為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、殼聚糖(chitosan)、右旋糖酐(dextran)、檸檬酸鈉、檸檬酸、酒石酸、淀粉、環(huán)糊精、聚乙烯醇等中的一種或幾種混合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述納米CT造影劑制備方法，其特征是，用離心的方法除去大顆粒及雜質(zhì)，保持粒徑均勻。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述納米CT造影劑制備方法，其特征是，在除去大顆粒及雜質(zhì)后的溶液中加入丙酮，用高速離心方法，將納米粒子從溶液中分離出來，除去未反應(yīng)的原料和部分輔料。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述納米CT造影劑制備方法，其特征是，用透析的方法除去未反應(yīng)的原料和部分輔料。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述納米CT造影劑制備方法，其特征是，用過體積排阻色譜法，除去未反應(yīng)的原料和部分輔料。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述納米CT造影劑制備方法，其特征是，采用冷凍干燥的方法對(duì)純化后的納米粒子溶液進(jìn)行濃縮。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述納米CT造影劑制備方法，其特征是，所述納米造影劑的粒徑為4_500nmo
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述納米CT造影劑制備方法，其特征是，可用于人體靜脈注射。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述納米CT造影劑制備方法，其特征是，在酸性溶液中能夠穩(wěn)定存在，不分解，適合作為口服劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述納米CT造影劑制備方法，其特征是，可用于增強(qiáng)人體CT造影時(shí)體內(nèi)器官和組織的對(duì)比度。
【文檔編號(hào)】A61K49/04GK103768619SQ201210410790
【公開日】2014年5月7日 申請(qǐng)日期:2012年10月25日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月25日
【發(fā)明者】吳學(xué)文, 黃頌平, 陳虹, 吳界 申請(qǐng)人:常州柯艾醫(yī)藥科技有限公司