專利名稱：一種鹽酸伊立替康注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鹽酸伊立替康制劑領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸伊立替康注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
由于生活環(huán)境和生活方式的變化，以及人口的老齡化、生存壓力的增大等客觀因素的影響，導(dǎo)致我國惡性腫瘤的發(fā)病率不斷上升，成為第一位致死疾病。結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一。在消化道腫瘤中，結(jié)直腸癌的發(fā)病僅次于胃癌和食管癌而位居第三。全球結(jié)直腸癌每年新發(fā)病例數(shù)達(dá)94萬，每年近50萬人死于結(jié)直腸癌。結(jié)直腸癌死亡居癌癥死因第三位。結(jié)直腸癌在我國也是最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，從上世紀(jì) 七十年代的萬分之一上升到現(xiàn)在的萬分之二至三，目前居惡性腫瘤發(fā)病率第四位。每年發(fā)病患者人數(shù)為26萬至39萬人。預(yù)計(jì)在我國結(jié)直腸癌發(fā)病率上升的趨勢(shì)還將進(jìn)一步發(fā)展，目前西方國家的發(fā)病率是萬分之五至六。隨著平均預(yù)期壽命的提高以及傳染病死亡人數(shù)的下降，人口迅速老齡化將成為中國2006年至2011年間，結(jié)直腸癌患者人數(shù)增長達(dá)到近20%背后的主要因素。多年來，5-FU—直是治療晚期大腸癌的首選藥物，有效率約11%。雖然通過延長5-FU輸注時(shí)間或加用生化調(diào)節(jié)劑可提高療效，但治療失敗后尚缺乏進(jìn)一步治療的有效藥物。伊立替康(irinotecan, CPT-11),是喜樹堿類中上市的新藥之一，由日本研制開發(fā)，1998年獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療失敗后轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。它是屬于細(xì)胞毒類抗癌藥物中的喜樹堿類，于20世紀(jì)80年代開始研究并逐步闡明機(jī)制。它具有獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制，決定了獨(dú)特的臨床益處，可在不影響生活質(zhì)量的前提下，延長病人的生存期。目前，國內(nèi)外研究者已經(jīng)開展了許多關(guān)于CPT-Il的研究工作，臨床上除對(duì)大腸癌治療有效，還運(yùn)用于胃癌、肺癌、婦科腫瘤等癌癥。現(xiàn)有上市的產(chǎn)品鹽酸伊立替康注射液商品名開普拓，其配方包括山梨醇，乳酸，水，調(diào)節(jié)注射液P H至3. 5。另外，中國專利201210195234. 7公開了一種鹽酸伊立替康注射液配方，其中包括鹽酸伊立替康15 g / L 25 g / L，山梨醇17. 5 g / L 22. 5 g / L，其余為磷酸和注射用水，所述磷酸調(diào)節(jié)注射液P H至3. O 3. 8。中國專利200910055100. 3公開了一種鹽酸伊立替康注射液配方，該注射劑由鹽酸伊立替康、緩沖鹽和水組成。由于鹽酸伊立替康注射液在水中不穩(wěn)定，因此需要加入山梨醇以及乳酸等進(jìn)行調(diào)節(jié)，但在制備過程中發(fā)現(xiàn)，該產(chǎn)品對(duì)光敏感，同時(shí)，各種組分的加入順序以及滅菌方法都對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性具有影響，需要對(duì)制備過程進(jìn)行調(diào)控，為此，本發(fā)明在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，經(jīng)過研究找到一種有效的鹽酸伊立替康注射液的制備方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種安全可靠、療效確切、滅菌迅速、穩(wěn)定性更好的易于生產(chǎn)的治療晚期大腸癌的鹽酸伊立替康注射液的制備方法。 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的鹽酸伊立替康注射液，每IOOml含有以下組分鹽酸伊立替康Ig乳酸0.09g山梨醇2.25g 注射用水加到IOOml其中溶液pH值為3. 2 3. 6所述溶液pH值是用pH調(diào)節(jié)劑進(jìn)行調(diào)節(jié)，如使用濃度為O. 2mol/L氫氧化鈉溶液或鹽酸溶液進(jìn)行調(diào)節(jié)。本發(fā)明注射液的制備方法如下乳酸用全量20%_30%的75 °C 85 °C注射用水溶解配成乳酸溶液,然后加入鹽酸伊立替康，迅速加入全量60% 70%的注射用水充分?jǐn)嚢柚寥咳芙猓偌尤肷嚼娲?，攪拌至全部溶解，O. 1%(w/v)的活性炭吸附后用O. 45 μ m金屬濾芯脫炭,加注射用水至全量的95%,用PH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至3. 2 3. 6，加注射用水至全量攪拌均勻，O. 22 μ m的微孔濾膜過濾，灌裝，加塞壓蓋，滅菌，包裝，即得。其中以上各步驟均在避光和通氮的條件下進(jìn)行，滅菌采用旋轉(zhuǎn)水浴滅菌法，條件為121°C，15分鐘，此滅菌方式生產(chǎn)快速，可有效控制有關(guān)物質(zhì)的量，延長有效期，可使鹽酸伊立替康在注射液中更加穩(wěn)定。本發(fā)明的工藝步驟是經(jīng)過篩選獲得的，篩選過程如下I、滅菌方式的選擇旋轉(zhuǎn)式水浴滅菌是將滅菌物品裝載在一個(gè)能正、反旋轉(zhuǎn)速度可調(diào)的滅菌架上，在滅菌的過程中使滅菌物不斷地翻動(dòng)。本發(fā)明對(duì)采用傳統(tǒng)濕熱滅菌和本發(fā)明實(shí)施例I的旋轉(zhuǎn)水浴滅菌進(jìn)行了比較試驗(yàn)，比較兩種操作對(duì)產(chǎn)品的穩(wěn)定性的影響，實(shí)驗(yàn)采用40°C恒溫箱放置，含量測(cè)定采用鹽酸伊立替康在注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的方法，測(cè)定鹽酸伊立替康的含量和總雜質(zhì)的含量，結(jié)果如下表I本發(fā)明旋轉(zhuǎn)水浴滅菌現(xiàn)有技術(shù)濕熱滅菌
權(quán)利要求
1.一種鹽酸伊立替康注射液，其特征在于，所述注射液每IOOml含有以下組分 鹽酸伊立替康Ig 乳酸O. 09 g 山梨醇2. 25g 注射用水加到IOOml 溶液pH值為3. 2 3.6。
其制備方法如下 乳酸用全量20%-30%的75 °C 85 °C注射用水溶解配成乳酸溶液，然后加入鹽酸伊立替康，迅速加入全量60% 70%的注射用水充分?jǐn)嚢柚寥咳芙猓偌尤肷嚼娲?，攪拌至全部溶解，O. 1%的活性炭吸附后用O. 45 μ m金屬濾芯脫炭，加注射用水至全量的95%，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至3. 2 3. 6，加注射用水至全量攪拌均勻，O. 22 μ m的微孔濾膜過濾，灌裝，加塞壓蓋，滅菌，包裝，即得；其中以上各步驟操作均在避光和通氮?dú)獾臈l件下進(jìn)行，滅菌采用旋轉(zhuǎn)水浴滅菌法，條件為121°C，15分鐘。
2.一種鹽酸伊立替康注射液的制備方法，其特征在于，所述注射液每IOOml含有以下組分 鹽酸伊立替康Ig 乳酸O. 09 g 山梨醇2. 25g 注射用水加到IOOml 溶液pH值為3. 2 3.6。
其制備方法如下 乳酸用全量20%-30%的75 °C 85 °C注射用水溶解配成乳酸溶液，然后加入鹽酸伊立替康，迅速加入全量60% 70%的注射用水充分?jǐn)嚢柚寥咳芙?，再加入山梨醇，攪拌至全部溶解，O. 1%的活性炭吸附后用O. 45 μ m金屬濾芯脫炭，加注射用水至全量的95%，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH至3. 2 3. 6，加注射用水至全量攪拌均勻，O. 22 μ m的微孔濾膜過濾，灌裝，加塞壓蓋，滅菌，包裝，即得；其中以上各步驟操作均在避光和通氮?dú)獾臈l件下進(jìn)行，滅菌采用旋轉(zhuǎn)水浴滅菌法，條件為121°C，15分鐘。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種安全可靠、療效確切、滅菌迅速、穩(wěn)定性更好的易于生產(chǎn)的治療晚期大腸癌的鹽酸伊立替康注射液。本發(fā)明所述注射液由鹽酸伊立替康，乳酸，山梨醇，注射用水組成。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102885765SQ20121041344
公開日2013年1月23日 申請(qǐng)日期2012年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月25日
發(fā)明者陳玉軍, 王偉權(quán), 張玉華, 龐睿, 段志強(qiáng), 王晴, 吳貴海, 葛存慧, 宋成君 申請(qǐng)人:哈藥集團(tuán)生物工程有限公司