專利名稱：左乙拉西坦片劑的固體藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的包括左乙拉西坦片劑的固體藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
歐洲專利EP0162036B公開了一種左旋化合物左乙拉西坦，其化學(xué)名為
(S)-(-)-[a]-乙基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺，該藥物可以作為治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)低氧和局部缺血型攻擊的保護(hù)劑。該化合物可有效治療癲癇，對于該治療指征已經(jīng)證明其右旋對映異構(gòu)體(R)-(-)_[ α ]-乙基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺完全沒有活性(AJ. Gowe等，Eur. J. Pharmacol.，222,1992,193-203)。左乙拉西坦是一種吡咯烷酮衍生物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有抗癲癇藥物無相關(guān)性。在多種抗癲癇動物模型中評估了左乙拉西坦的抗癲癇作用。左乙拉西坦對電流或多種致驚劑最大刺激誘導(dǎo)的單純癲癇發(fā)作無抑制作用，并在亞最大刺激和閾值試驗(yàn)中僅顯示微弱活性。但對毛果蕓香堿和紅藻氨基酸誘導(dǎo)的局灶性發(fā)作繼發(fā)的全身性發(fā)作觀察到保護(hù)作用，這兩種化學(xué)致驚厥劑能模仿一些人伴有繼發(fā)性全身發(fā)作的復(fù)雜部分性發(fā)作的特性。左乙拉西坦對復(fù)雜部分性發(fā)作的大鼠點(diǎn)燃模型的點(diǎn)燃過程和點(diǎn)燃狀態(tài)均具有抑制作用。這些動物模型對人體特定類型癲癇的預(yù)測價值尚不明確。體內(nèi)、體外試驗(yàn)顯示，左乙拉西坦抑制海馬癲癇樣突然放電，而對正常的神經(jīng)元興奮性無影響，提示左乙拉西坦可能選擇性地抑制癲癇樣突發(fā)放電超同步性和癲癇發(fā)作的傳播。左乙拉西坦在濃度高至10 μ M時，對多種已知受體無親合力，如苯并二氮卓類、GABA、甘氨酸、NMDA、再攝取位點(diǎn)和第二信使系統(tǒng)。體外試驗(yàn)顯示左乙拉西坦對神經(jīng)元電壓門控的鈉離子通道或T-型鈣電流無影響。左乙拉西坦并不直接易化GABA能神經(jīng)傳遞，但研究顯示對培養(yǎng)的神經(jīng)元GABA和甘氨酸門控電流負(fù)調(diào)節(jié)子活性有對抗作用。在大鼠腦組織中發(fā)現(xiàn)了左乙拉西坦的可飽和和立體選擇性的神經(jīng)元結(jié)合位點(diǎn)，但該結(jié)合位點(diǎn)的鑒定和功能目如尚不明確。左乙拉西坦的確切抗癲癇作用機(jī)制尚不完全明確。目前普遍認(rèn)為其與傳統(tǒng)抗癲癇藥物的作用機(jī)制不同，對Y-氨基丁酸能及谷氨酸能神經(jīng)傳導(dǎo)通路無直接作用，與苯二氮卓受體無親和力，對神經(jīng)元的電壓門控鈉離子通道、低電壓門控T型鈣離子通道無直接聯(lián)系。主要通過以下途徑發(fā)揮作用①與中樞神經(jīng)元內(nèi)廣泛分布的突觸小泡蛋白2Α發(fā)生作用，調(diào)節(jié)突觸囊泡的胞外分泌功能和突觸前神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。動物實(shí)驗(yàn)表明SV2A基因敲除小鼠表現(xiàn)出生長受限、神經(jīng)元興奮性增加及嚴(yán)重的驚厥易感性。左乙拉西坦與SV2A在腦內(nèi)有很高的親和性，并與抑制癇性放電密切相關(guān)。②對抗Y-氨基丁酸受體阻滯劑，從而間接增強(qiáng)Y-氨基丁酸受體的作用、抑制海馬CA3區(qū)等處神經(jīng)元的興奮性。③抑制高電壓激活的N型鈣離子通道，似對鉀離子通道也有作用。④一些分子研究表明，神經(jīng)元興奮性增高與海馬內(nèi)用于合成腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子及神經(jīng)肽Y的mRNA水平上調(diào)有關(guān)。左乙拉西坦則可減少這些基因表達(dá)的上調(diào)，從而抑制與之相關(guān)的神經(jīng)元興奮性增高。
在Rote Liste Service Gmbh"Rote Liste 2003,2002, ECV-Editio Cantor,Aulendorf, Germany中記載了含有250mg、500mg或IOOOmg左乙拉西坦的薄膜包衣片。成分是玉米淀粉、聚維酮K30、滑石、膠體無水二氧化硅、硬脂酸鎂，以及配制成包衣材料中的
羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇4000、二氧化鈦。左乙拉西坦期待制成片劑特別是衣材用量較少的薄膜包衣片劑，然而本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)未包衣的素片固有的性質(zhì)對于片劑質(zhì)量會有不期望的影響，例如釋放穩(wěn)定性的影響，例如片劑衣膜穩(wěn)定性的影響。因此，本領(lǐng)域技術(shù)人員期待獲得一種片劑衣膜穩(wěn)定性高和/或釋放穩(wěn)定性高的左乙拉西坦包衣片劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于獲得一種左乙拉西坦包衣片劑，期待這種片劑具有衣膜穩(wěn)定性·聞和/或釋放穩(wěn)定性聞等特點(diǎn)。發(fā)明概沭在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了 [I]、一種藥物組合物，包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的:3. O至7. 0%重量的崩解劑，O. 5至2. 5%重量的助流劑，O. 7至L 8%重量的粘合劑，和O. 05至O. 25%重量的潤滑劑。在該實(shí)施方案中，活性成分可以是占藥物組合物總
重量的85至93%重量。[2]、根據(jù)前述任一項目的藥物組合物，包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的3. O至5. 0%重量的崩解劑，I. O至2. 0%重量的助流劑，O. 8至I. 6%重量的粘合劑，和O. 08至O. 15%重量的潤滑劑。在該實(shí)施方案中，活性成分可以是占藥物組合物總
重量的90至93%重量。[3]、根據(jù)前述任一項目的藥物組合物，其中所述崩解劑選自聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉羥基乙酸鈉和交聯(lián)羧甲纖維素鈉；進(jìn)一步地，藥物組合物包括相對于藥物組合物的總重量的3. O至7. 0%重量、3. O至5. 0%重量的崩解劑、或約3. 9%重量的崩解劑。[4]、根據(jù)前述任一項目的藥物組合物，其中所述助流劑選自滑石粉、淀粉、硬脂酸與無水膠體二氧化硅；進(jìn)一步地，藥物組合物包括相對于藥物組合物的總重量的O. 5至
2.5%重量、I. O至2. 0%重量、或約I. 9%重量的助流劑。[5]、根據(jù)前述任一項目的藥物組合物，其中所述粘合劑選自聚乙二醇、微晶纖維素、蔗糖、甘露糖醇或者山梨糖醇；進(jìn)一步地，藥物組合物包括相對于藥物組合物的總重量的O. 5至4. 0%重量、O. 5至2. 5%重量、O. 7至I. 8%重量、O. 8至I. 6%重量、或約O. 9%重量的粘合劑。
[6]、根據(jù)前述任一項目的藥物組合物，其中所述潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂或者硬脂酸I丐；進(jìn)一步地，藥物組合物包括相對于藥物組合物的總重量的O. O至O. 75%重量、O. O至O. 50%重量、O. 05至O. 25%重量、O. 08至O. 15%重量、或約O. 11%重量的潤滑劑。[7]、根據(jù)前述任一項目的藥物組合物，其中包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的3. O至7. 0%重量的交聯(lián)甲羧纖維素鈉，O. 5至2. 5%重量的無水膠體二氧化硅，O. 7至I. 8%重量的聚乙二醇6000，和/或
O. 05至O. 25%重量的硬脂酸鎂。[8]、根據(jù)前述任一項目的藥物組合物，其中包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的3. O至5. 0%重量的交聯(lián)甲羧纖維素鈉，I. O至2. 0%重量的無水膠體二氧化硅，O. 8至I. 6%重量的聚乙二醇6000，和/或O. 08至O. 15%重量的硬脂酸鎂。[9]、根據(jù)前述任一項目的藥物組合物，其中包括相對于藥物組合物的總重量的85至93%重量的左乙拉西坦，3. O至7. 0%重量的交聯(lián)甲羧纖維素鈉，O. 5至2. 5%重量的無水膠體二氧化硅，O. 7至I. 8%重量的聚乙二醇6000，和O. 05至O. 25%重量的硬脂酸鎂。[10]、根據(jù)前述任一項目的藥物組合物，其中包括相對于藥物組合物的總重量的90至93%重量的左乙拉西坦，3. O至5. 0%重量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉，I. O至2. 0%重量的無水膠體二氧化硅，O. 8至I. 6%重量的聚乙二醇6000，和O. 08至O. 15%重量的硬脂酸鎂。[11]、根據(jù)前述任一項目的藥物組合物，其中存在的崩解劑、助流劑、粘合劑和潤滑劑的總和相對于藥物組合物的總重量小于或等于20%重量，優(yōu)選小于或等于15%重量，更優(yōu)選小于或等于10%重量；優(yōu)選地，所述藥物組合物中存在交聯(lián)羧甲纖維素鈉、無水膠體二氧化硅、聚乙二醇6000和硬脂酸鎂的總和優(yōu)選小于或等于10%重量。[12]、根據(jù)前述任一項目的藥物組合物，其是未包衣的或用包衣材料包衣的片劑；進(jìn)一步地,該藥物組合物包括相對于藥物組合物總重量I. 0%至6. 0%重量、2. 0%至5. 0%重量、2. 5%至4. 5%重量、或約2. 9%的包衣材料；進(jìn)一步地，包衣材料選自乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物；進(jìn)一步地，包衣材料是羥丙基甲基纖維素含水分散體；進(jìn)一步地，包衣材料足Opadry· ，Opadry 是羥丙基甲基纖維素含水分散體；進(jìn)一步地，包衣材料選自 Opadry 85F2()694、Opadry 85F320()4、Opadry 85F23452和 Opadry 85F18422。
[13]、根據(jù)前述任一項目的藥物組合物，其中包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的 3. O至7. 0%重量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉，O. 5至2. 5%重量的無水膠體二氧化硅，O. 7至I. 8%重量的聚乙二醇6000，和O. 05至O. 25%重量的硬脂酸鎂，2. O 至 5. 0% 重量的Opadry 。[14]、根據(jù)前述任一項目的藥物組合物，其中包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的3. O至5. 0%重量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉，I. O至2. 0%重量的無水膠體二氧化硅，O. 8至I. 6%重量的聚乙二醇6000，和O. 08至O. 15%重量的硬脂酸鎂，2. 5 至 4. 5% 重量的Opadry 。[15]、制備前述任一項目的藥物組合物特別是片劑的方法，該方法包括以下步驟將左乙拉西坦、崩解劑和粘合劑三者混合在一起制粒；再將所得顆粒與助流劑和潤滑劑一起混合，再進(jìn)行壓片；任選地，對所得片劑進(jìn)行包衣。[16]、制備前述任一項目的藥物組合物的方法，該方法包括步驟i)將左乙拉西坦、崩解劑和粘合劑三者充分混合，將得到的混合物壓實(shí)；ii)將步驟i)得到的壓實(shí)混合物粉碎；和iii)向步驟ii)所得粉碎混合物中加入助流劑和潤滑劑，混合均勻，將其壓縮形成本發(fā)明藥物組合物例如片劑；任選地iv)對以上步驟所得藥物組合物例如片劑進(jìn)行包衣(例如將包括羥丙基甲基纖維素的Opadry 混懸液噴霧到以上步驟獲得的混合物例如片劑上，對所得藥物組合物例如片劑進(jìn)行包衣)。[17]、制備前述任一項目的藥物組合物的方法，該方法包括步驟i)將左乙拉西坦、崩解劑和粘合劑三者在相對濕度75、5%(優(yōu)選相對濕度80^95%)濕空氣流通條件下混合2-5小時，將得到的混合物壓實(shí)；ii)將步驟i)得到的壓實(shí)混合物粉碎，干燥(至干顆粒在105° C下測定干燥失重低于5%特別是低于3%)，得干顆粒；和iii)向步驟ii)所得粉碎混合物中加入助流劑和潤滑劑，混合均勻，將其壓縮形成本發(fā)明藥物組合物例如片劑；任選地iv)對以上步驟所得藥物組合物例如片劑進(jìn)行包衣(例如將包括羥丙基甲基纖維素的Opadry 混懸液噴霧到以上步驟獲得的混合物例如片劑上，對所得藥物組合物例如片劑進(jìn)行包衣)。[18]、制備前述任一項目的藥物組合物的方法，該方法包括步驟i)將左乙拉西坦、崩解劑和粘合劑三者充分混合，加3(Γ85%乙醇制軟材，制濕顆粒，干燥(至干顆粒在105° C下測定干燥失重低于5%特別是低于3%)，得干顆粒；ii)向步驟i)所得粉碎混合物中加入助流劑和潤滑劑，混合均勻，將其壓縮形成本發(fā)明藥物組合物例如片劑；任選地iii)對以上步驟所得藥物組合物例如片劑進(jìn)行包衣(例如將包括羥丙基甲基纖維素的Oj>adry 混懸液噴霧到以上步驟獲得的混合物例如片劑上，對所得藥物組合物例如片劑進(jìn)行包衣)。[19]、根據(jù)前述任一項目的藥物組合物或前述任一項目方法所得藥物組合物，其中不包括包衣的所述藥物組合物(例如臨壓片前的顆粒狀物料、未包衣的素片、或者經(jīng)過包衣的片芯)具有55、5°的接觸角，特別是具有6(Γ85°的接觸角。[20]、前述任一項目的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防選自下列疾病或病癥的藥物中的用途致癲癇性疾病、癲癇發(fā)作病癥、驚厥、帕金森氏病、由多巴胺替代治療誘發(fā)的運(yùn)動障礙、由施用安定類藥物誘發(fā)的遲發(fā)性運(yùn)動障礙、亨廷頓舞蹈病以及其它神經(jīng)障礙 包括雙相性精神障礙、躁狂、抑郁、焦慮、注意缺陷障礙(ADHD)、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛及其他神經(jīng)痛、慢性痛、神經(jīng)性疼痛、腦局部缺血、心律失常、肌強(qiáng)直、可卡因?yàn)E用、中風(fēng)、肌陣攣、震顫、特發(fā)性震顫、簡單型或復(fù)雜性抽搐、圖雷特多綜合征、腿多動綜合征及其他運(yùn)動失調(diào)、新生兒腦出血、肌萎縮性側(cè)索硬化、痙攣狀態(tài)和變性疾病、支氣管性哮喘、哮喘持續(xù)狀態(tài)和過敏性支氣管炎、哮喘綜合征、支氣管高反應(yīng)性和bronchospastic syndromes以及過敏性和血管舒縮性鼻炎和鼻結(jié)膜炎；特別是在制備用于治療或預(yù)防選自下列疾病或病癥的藥物中的用途癲癇、帕金森氏病、運(yùn)動障礙、偏頭痛、震顫、特發(fā)性震顫、雙相性精神障礙、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、或者支氣管、哮喘或者過敏病癥。發(fā)明詳述根據(jù)一個方面，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的2. O至9. 0%重量的崩解劑，O. O至3. 0%重量的助流劑，O. 5至6. 0%重量的粘合劑，和O. O至I. 0%重量的潤滑劑。如本文所用，術(shù)語“活性成分”定義為具有治療效果的物質(zhì)。在本發(fā)明藥物組合物中存在的活性成分的量可以根據(jù)組合物所施用的哺乳動物和所治療的疾病而變化。本文術(shù)語“崩解劑”定義為在水中或胃腸液中促進(jìn)片劑崩解或活性成分分散的材料。崩解劑在組合物中可以以單一化合物的形式或化合物混合物的形式存在。崩解劑的典型實(shí)例是淀粉或其衍生物、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(也稱為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)和聚乙烯聚吡咯烷酮。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的崩解劑是聚乙烯聚吡咯烷酮，淀粉羥基乙酸鈉和交聯(lián)羧甲纖維素鈉。根據(jù)本發(fā)明更優(yōu)選的崩解劑是交聯(lián)羧甲纖維素鈉。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包括相對于藥物組合物的總重量的3. O至7. 0%重量的崩解劑，更優(yōu)選3. O至5. 0%重量的崩解劑，最優(yōu)選3. 9%重量的崩解劑。本文術(shù)語“助流劑”定義為可改善粉末流動性并因此可填充入壓片機(jī)壓縮室的材料。助流劑在組合物中可以以單一化合物的形式或化合物混合物的形式存在。
助流劑的實(shí)例是滑石粉、淀粉、硬脂酸與無水膠體二氧化硅。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的助流劑是二氧化硅例如無水膠體二氧化硅。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包括相對于藥物組合物的總重量的O. 5至2. 5%重量的助流劑，更優(yōu)選I. O至2. 0%重量的助流劑，最優(yōu)選I. 9%重量的助流劑。如本文所用，術(shù)語“粘合劑"定義為能夠粘合不能僅僅通過壓縮力結(jié)合的顆粒的材料。粘合劑在組合物中可以以單一化合物的形式或化合物混合物的形式存在。粘合劑的實(shí)例是聚乙二醇、微晶纖維素、蔗糖、甘露糖醇或者山梨糖醇。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的粘合劑是聚乙二醇。根據(jù)本發(fā)明最優(yōu)選的粘合劑是聚乙二醇6000。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解，聚乙二醇后的數(shù)字“6000”指聚乙二醇的平均分子量。通常，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包括相對于藥物組合物的總重量的O. 5至4. 0%重量的粘合劑。 特別地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包括相對于藥物組合物的總重量的O. 5至2. 5%重量的粘合劑。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包括相對于藥物組合物的總重量的O. 7至I. 8%重量的粘合劑，更優(yōu)選O. 8至I. 6%重量的粘合劑，最優(yōu)選O. 9%重量的粘合劑。如本文所用，術(shù)語“潤滑劑”定義為能夠減少粉末對沖頭的粘附和顆粒之間摩擦力的材料。潤滑劑在組合物中可以以單一化合物的形式或化合物混合物的形式存在。潤滑劑的實(shí)例是滑石，硬脂酸鎂或者硬脂酸鈣；優(yōu)選的潤滑劑是硬脂酸鎂。通常，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包括相對于藥物組合物的總重量的O. O至O. 75%重量的潤滑劑。特別地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包括相對于藥物組合物的總重量的O. O至O. 50%重量的潤滑劑。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包括相對于藥物組合物的總重量的O. 05至O. 25%重量的潤滑劑，更優(yōu)選O. 08至O. 15%重量的潤滑劑，最優(yōu)選O. 11%重量的潤滑劑。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物能夠確保隨時間推移活性成分的釋放基本穩(wěn)定。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包括相對于藥物組合物的總重量至少2. O至9. 0%重量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉。在另一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包括相對于藥物組合物的總重量至少O. O至3. 0%重量的無水膠體二氧化硅。仍然在另一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包括相對于藥物組合物的總重量至少O. 5至6. 0%重量的聚乙二醇6000。在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包括相對于藥物組合物的總重量至少O. O至I. 0%重量的硬脂酸鎂。通常，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的2. O至9.0%重量的崩解劑，O. O至3. 0%重量的助流劑，O. 5至4. 0%重量的粘合劑，和
O. O至O. 75%重量的潤滑劑。特別地，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的2. O至9.0%重量的崩解劑，O. O至3. 0%重量的助流劑，O. 5至2. 5%重量的粘合劑，和O. O至O. 50%重量的潤滑劑，
優(yōu)選地，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的3. O至7. 0%重量的崩解劑，O. 5至2. 5%重量的助流劑，O. 7至I. 8%重量的粘合劑，和O. 05至O. 25%重量的潤滑劑，更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的3. O至5. 0%重量的崩解劑，I. O至2. 0%重量的助流劑，O. 8至I. 6%重量的粘合劑，和O. 08至O. 15%重量的潤滑劑，通常，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包括相對于藥物組合物的總重量80至95%重量的左乙拉西坦，優(yōu)選85至93%重量的左乙拉西坦，優(yōu)選80至93%重量的左乙拉西坦，更優(yōu)選90至93%重量的左乙拉西坦。在一個特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的2. O至9. 0%重量的交聯(lián)甲羧纖維素鈉，O. O至3. 0%重量的無水膠體二氧化硅，O. 5至6. 0%重量的聚乙二醇6000，和O. O至I. 0%重量的硬脂酸鎂。通常，在該特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的2. O至9. 0%重量的交聯(lián)甲羧纖維素鈉，O. O至3. 0%重量的無水膠體二氧化硅，O. 5至4. 0%重量的聚乙二醇6000，和O. O至O. 75%重量的硬脂酸鎂。特別地，在該特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的2. O至9. 0%重量的交聯(lián)甲羧纖維素鈉，O. O至3. 0%重量的無水膠體二氧化硅，O. 5至2. 5%重量的聚乙二醇6000，和
O. O至O. 50%重量的硬脂酸鎂。優(yōu)選地，在該特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的3. O至7. 0%重量的交聯(lián)甲羧纖維素鈉，O. 5至2. 5%重量的無水膠體二氧化硅，O. 7至L 8%重量的聚乙二醇6000，和O. 05至O. 25%重量的硬脂酸鎂。更優(yōu)選地，在該特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的·
3. O至5. 0%重量的交聯(lián)甲羧纖維素鈉，I. O至2. 0%重量的無水膠體二氧化硅，O. 8至I. 6%重量的聚乙二醇6000，和O. 08至O. 15%重量的硬脂酸鎂。在一個進(jìn)一步特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括相對于藥物組合物的總重量的80至95%重量的左乙拉西坦，2. O至9. 0%重量的交聯(lián)甲羧纖維素鈉，O. O至3. 0%重量的無水膠體二氧化硅，O. 5至6. 0%重量的聚乙二醇6000，和O. O至I. 0%重量的硬脂酸鎂。通常，在該進(jìn)一步特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括相對于藥物組合物的總重量的80至95%重量的左乙拉西坦，2. O至9. 0%重量的交聯(lián)甲羧纖維素鈉，O. O至3. 0%重量的無水膠體二氧化硅，O. 5至4. 0%重量的聚乙二醇6000，和O. O至O. 75%重量的硬脂酸鎂。特別地,在該進(jìn)一步特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括相對于藥物組合物的總重量的80至95%重量的左乙拉西坦，2. O至9. 0%重量的交聯(lián)甲羧纖維素鈉，O. O至3. 0%重量的無水膠體二氧化硅，O. 5至2. 5%重量的聚乙二醇6000，和O. O至O. 50%重量的硬脂酸鎂。優(yōu)選地，在該進(jìn)一步特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括相對于藥物組合物的總重量的85至93%重量的左乙拉西坦，3. O至7. 0%重量的交聯(lián)甲羧纖維素鈉，O. 5至2. 5%重量的無水膠體二氧化硅，
(λ 7至L 8%重量的聚乙二醇6000，和O. 05至O. 25%重量的硬脂酸鎂。更優(yōu)選地，在該進(jìn)一步特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括相對于藥物組合物的總重量的90至93%重量的左乙拉西坦，3. O至5. 0%重量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉，I. O至2. 0%重量的無水膠體二氧化硅，O. 8至I. 6%重量的聚乙二醇6000，和O. 08至O. 15%重量的硬脂酸鎂。 在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，在包括左乙拉西坦作為活性成分的藥物組合物中存在的崩解劑、助流劑、粘合劑和潤滑劑的總和相對于藥物組合物的總重量小于或等于20%重量，優(yōu)選小于或等于15%重量,更優(yōu)選小于或等于10%重量。上述崩解劑、助流劑、粘合劑和潤滑劑的總和的值為特定數(shù)量的活性成分提供了進(jìn)一步減少藥物組合物尺寸和重量的優(yōu)點(diǎn)，由此增加施用于患者的易用性。最優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的包括左乙拉西坦的藥物組合物中存在交聯(lián)羧甲纖維素鈉、無水膠體二氧化硅、聚乙二醇6000和硬脂酸鎂的總和優(yōu)選小于或等于10%重量。優(yōu)選地，經(jīng)口服施用根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物是固體形式，優(yōu)選為片劑形式。片劑可以是未包衣的或用包衣材料包衣。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包括相對于藥物組合物總重量I. 0%至6. 0%重量的包衣材料，優(yōu)選2. 0%至5. 0%重量的包衣材料，更優(yōu)選2. 5%至4. 5%重量的包衣材料，最優(yōu)選2. 9%的包衣材料。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的2. O至9. 0%重量的崩解劑，O至3. 0%重量的助流劑，O. 5至6. 0%重量的粘合劑，O. O至L 0%重量的潤滑劑，和I. O至6. 0%重量的包衣材料。通常，在該優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的2. O至9. 0%重量的崩解劑，O至3. 0%重量的助流劑，O. 5至4. 0%重量的粘合劑，O. O至O. 75%重量的潤滑劑，和I. O至6. 0%重量的包衣材料。特別地，在該優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的2. O至9. 0%重量的崩解劑，
O至3· 0%重量的助流劑，O. 5至2. 5%重量的粘合劑，O. O至O. 50%重量的潤滑劑，和I. O至6. 0%重量的包衣材料。優(yōu)選地，在該優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的3. O至7. 0%重量的崩解劑，O. 5至2. 5%重量的助流劑，O. 7至I. 8%重量的粘合劑， O. 05至O. 25%重量的潤滑劑，和2. O至5. 0%重量的包衣材料。更優(yōu)選地，在該優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的3. O至5. 0%重量的崩解劑，I. O至2. 0%重量的助流劑，O. 8至I. 6%重量的粘合劑，O. 08至O. 15%重量的潤滑劑，和2. 5至4. 5%重量的包衣材料。包衣材料的實(shí)例是乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物。優(yōu)選的包衣材料是羥丙基甲基纖維素含水分散體。根據(jù)本發(fā)明更優(yōu)選的包衣材料是Opadry 。Opadry 是輕丙基甲基纖維素含水分散體。Opadry 的實(shí)例是Opadry 85F20694、Opadry 85F32004、Opadry 85F23452 和Opadry 85F18422。在下文具體實(shí)施方案中，如未另外說明，所用Opadry 的具體型號是Opadry 85F20694。在根據(jù)本發(fā)明的一個特定的實(shí)施方案中，在包括左乙拉西坦作為活性成分的藥物組合物中存在的崩解劑、助流劑、粘合劑、潤滑劑和包衣材料的總和相對于藥物組合物的總重量小于或等于20%重量,優(yōu)選小于或等于15%重量,更優(yōu)選小于或等于10%重量。在一個更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的2. O至9. 0%重量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉，0. O至3. 0%重量的無水膠體二氧化硅，0. 5至6. 0%重量的聚乙二醇6000，和0. O至I. 0%重量的硬脂酸鎂，I. O 至 6. 0% 重量的Opadry 。通常，在該特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的2. O至9. 0%重量的交聯(lián)甲羧纖維素鈉，0. O至3. 0%重量的無水膠體二氧化硅，
O. 5至4. 0%重量的聚乙二醇6000，和O. O至O. 75%重量的硬脂酸鎂， I. O 至 6. 0% 重量的Opadry 。特別地，在該特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的2. O至9. 0%重量的交聯(lián)甲羧纖維素鈉，O. O至3. 0%重量的無水膠體二氧化硅，O. 5至2. 5%重量的聚乙二醇6000，和O. O至O. 50%重量的硬脂酸鎂，·
I. O 至 6. 0% 重量的Opadry 。優(yōu)選地，在該特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的3. O至7. 0%重量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉，O. 5至2. 5%重量的無水膠體二氧化硅，O. 7至L 8%重量的聚乙二醇6000，和O. 05至O. 25%重量的硬脂酸鎂，2. O 至 5. 0% 重量的Opadry 。更優(yōu)選地，在該特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種藥物組合物，包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的3. O至5. 0%重量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉，I. O至2. 0%重量的無水膠體二氧化硅，O. 8至I. 6%重量的聚乙二醇6000，和O. 08至O. 15%重量的硬脂酸鎂，2. 5 至 4. 5% 重量的Opadry 。在另一個特定的實(shí)施方案中，在包括左乙拉西坦的藥物組合物中的交聯(lián)羧甲纖維素鈉、元水膠體二氧化硅、聚乙二醇6000、硬脂酸鎂和OpadryO的總和相對于藥物組合物的總重量優(yōu)選小于或等于10%重量。 任選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以含有稀釋劑或者填充劑。如本文所用，術(shù)語“稀釋劑”或者“填充劑”定義為用于增加藥物組合物的重量和/或尺寸的惰性材料，例如當(dāng)為片劑時。稀釋劑或填充劑在組合物中可以單一化合物的形式或化合物混合物的形式存在。優(yōu)選地，當(dāng)活性成分和其它賦形劑的量太少不能獲得適宜尺寸的片劑時加入稀釋劑或填充劑。根據(jù)本發(fā)明的稀釋劑或填充劑的實(shí)例是淀粉，乳糖，甘露糖醇，糖或者礦物鹽?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的常規(guī)方法來確定根據(jù)本發(fā)明藥物組合物所必需的稀釋劑或填充劑的重量百分?jǐn)?shù)。任選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以含有甜味劑，例如蔗糖或糖精，著色劑或調(diào)味劑。任選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以包括掩味劑。
優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包括具有掩味特征的包衣材料。因此，在另一方面，本發(fā)明涉及制備一種藥物組合物的方法，其包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的2. O至9. 0%重量的崩解劑，O. O至3. 0%重量的助流劑，O. 5至6. 0%重量的粘合劑，和O. O至I. 0%重量的潤滑劑，該方法包括步驟i)將左乙拉西坦、崩解劑和粘合劑三者充分混合，將得到的混合物壓實(shí)； ii)將步驟i)得到的壓實(shí)混合物粉碎；和iii)向步驟ii)所得粉碎混合物中加入助流劑和潤滑劑，混合均勻，將其壓縮形成本發(fā)明藥物組合物例如片劑；任選地iv)對以上步驟所得藥物組合物例如片劑進(jìn)行包衣(例如將包括羥丙基甲基纖維素的Opadry 混懸液噴霧到以上步驟獲得的混合物例如片劑上，對所得藥物組合物例如片劑進(jìn)行包衣)，或者，該方法包括步驟i)將左乙拉西坦、崩解劑和粘合劑三者在相對濕度75、5%(優(yōu)選相對濕度80^95%)濕空氣流通條件下混合2-5小時，將得到的混合物壓實(shí)；ii)將步驟i)得到的壓實(shí)混合物粉碎，干燥(至干顆粒在105° C下測定干燥失重低于5%特別是低于3%)，得干顆粒；和iii)向步驟ii)所得粉碎混合物中加入助流劑和潤滑劑，混合均勻，將其壓縮形成本發(fā)明藥物組合物例如片劑；iv)對以上步驟所得藥物組合物例如片劑進(jìn)行包衣(例如將包括羥丙基甲基纖維素的Opadry 混懸液噴霧到以上步驟獲得的混合物例如片劑上，對所得藥物組合物例如片劑進(jìn)行包衣)，或者，該方法包括步驟i)將左乙拉西坦、崩解劑和粘合劑三者充分混合，加3(Γ85%乙醇制軟材，制濕顆粒，干燥(至干顆粒在105° C下測定干燥失重低于5%特別是低于3%)，得干顆粒；ii)向步驟i)所得粉碎混合物中加入助流劑和潤滑劑，混合均勻，將其壓縮形成本發(fā)明藥物組合物例如片劑；任選地iii)對以上步驟所得藥物組合物例如片劑進(jìn)行包衣(例如將包括羥丙基甲基纖維素的Opadry 混懸液噴霧到以上步驟獲得的混合物例如片劑上，對所得藥物組合物例如片劑進(jìn)行包衣)。如本文所用，將術(shù)語“壓實(shí)”定義為通過壓縮(例如通過滾壓機(jī))將粉末轉(zhuǎn)換成指定形狀的緊湊的試樣(coherent specimen),例如將粉末通過適宜的機(jī)械預(yù)先壓制成大塊的片狀物，此大塊的片狀物可用于后續(xù)粉碎以制備適宜制造片劑時壓片用的顆粒。如本文所用，將術(shù)語“粉碎〃定義為通過篩分減小顆粒大小。如本文所用，將術(shù)語“壓縮〃定義為通過壓片機(jī)的沖頭在粉末上應(yīng)用足夠的力將其壓縮成片劑，亦即片劑制造工業(yè)中的“壓片”操作。
優(yōu)選地，左乙拉西坦、崩解劑、助流劑或粘合劑中至少一種在混合之前經(jīng)受解聚(desagglomeration)處理。如本文所用，將術(shù)語“解聚"定義為粉末中團(tuán)塊的分裂，亦即在各種物料混合之前，先對原料進(jìn)行粉碎，例如粉碎到粒子徑小于80目等。優(yōu)選地,通過在小于5mm,更優(yōu)選小于3mm,最優(yōu)選小于I. 5mm的篩網(wǎng)上完成粉碎步驟。優(yōu)選地，該方法包括進(jìn)一步的包衣步驟，其中將水，優(yōu)選純水加到包衣材料中并將所得混懸液噴霧到本發(fā)明所得的藥物混合物特別是片劑上。優(yōu)選的包衣材料是Opadry 。更優(yōu)選的包衣材料選自O(shè)padry 85F20694、0padryi85F32004,Opadry 85F23452 和Opadry 85F18422。 本發(fā)明進(jìn)一步涉及制造藥物組合物的方法，該藥物組合物包括如上定義的優(yōu)選的，更優(yōu)選的和最優(yōu)選的重量百分?jǐn)?shù)的左乙拉西坦、如上定義適于這些藥物組合物崩解劑、助流劑、粘合劑、潤滑劑和包衣材料，該方法包括如上所述各種制備實(shí)施方案。在本發(fā)明藥物組合物特別是片劑的一些實(shí)施方案中，所述片劑的片芯(即素片)是通過將左乙拉西坦、崩解劑和粘合劑三者混合在一起制粒，然后再將所得顆粒與助流劑和潤滑劑一起混合后壓片而制得的。在本發(fā)明藥物組合物特別是片劑的一些實(shí)施方案中，所述片劑的片芯(即素片)是通過將左乙拉西坦、崩解劑和粘合劑三者混合在一起制粒，然后再將所得顆粒與助流劑和潤滑劑一起混合后壓片而制得的。由此得到的素片可以進(jìn)一步地進(jìn)行包衣。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備藥物組合物的方法，該藥物組合物包括作為有效成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的2. O至9. 0%重量的交聯(lián)甲羧纖維素鈉，0. O至3. 0%重量的無水膠體二氧化硅，0. 5至6. 0%重量的聚乙二醇6000，和0. O至I. 0%重量的硬脂酸鎂，該方法包括步驟i)將左乙拉西坦、崩解劑和粘合劑三者充分混合，將得到的混合物壓實(shí)；ii)將步驟i)得到的壓實(shí)混合物粉碎；和iii)向步驟ii)所得粉碎混合物中加入助流劑和潤滑劑，混合均勻，將其壓縮形成本發(fā)明藥物組合物例如片劑；任選地iv)對以上步驟所得藥物組合物例如片劑進(jìn)行包衣(例如將包括羥丙基甲基纖維素的Opadry 混懸液噴霧到以上步驟獲得的混合物例如片劑上，對所得藥物組合物例如片劑進(jìn)行包衣)，或者，該方法包括步驟i)將左乙拉西坦、崩解劑和粘合劑三者在相對濕度75、5%(優(yōu)選相對濕度80^95%)濕空氣流通條件下混合2-5小時，將得到的混合物壓實(shí)；ii)將步驟i)得到的壓實(shí)混合物粉碎，干燥(至干顆粒在105° C下測定干燥失重低于5%特別是低于3%)，得干顆粒；和iii)向步驟ii)所得粉碎混合物中加入助流劑和潤滑劑，混合均勻，將其壓縮形成本發(fā)明藥物組合物例如片劑；任選地iv)對以上步驟所得藥物組合物例如片劑進(jìn)行包衣(例如將包括羥丙基甲基纖維素的Opadry 混懸液噴霧到以上步驟獲得的混合物例如片劑上，對所得藥物組合物例如片劑進(jìn)行包衣)，或者，該方法包括步驟i)將左乙拉西坦、崩解劑和粘合劑三者充分混合，加3(Γ85%乙醇制軟材，制濕顆粒，干燥(至干顆粒在105° C下測定干燥失重低于5%特別是低于3%)，得干顆粒；ii)向步驟i)所得粉碎混合物中加入助流劑和潤滑劑，混合均勻，將其壓縮形成本發(fā)明藥物組合物例如片劑；任選地
iii)對以上步驟所得藥物組合物例如片劑進(jìn)行包衣(例如將包括羥丙基甲基纖維素的Opadry 混懸液噴霧到以上步驟獲得的混合物例如片劑上，對所得藥物組合物例如片劑進(jìn)行包衣)。在一個更優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及制備藥物組合物的方法，該藥物組合物包括作為有效成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的2. O至9. 0%重量的交聯(lián)甲羧纖維素鈉，O. O至3. 0%重量的無水膠體二氧化硅，O. 5至6. 0%重量的聚乙二醇6000，和O. O至L 0%重量的硬脂酸鎂，I. O 至 6. 0% 重量的 OpadryO，該方法包括步驟i)將左乙拉西坦、崩解劑和粘合劑三者充分混合，將得到的混合物壓實(shí)；ii)將步驟i)得到的壓實(shí)混合物粉碎；和iii)向步驟ii)所得粉碎混合物中加入助流劑和潤滑劑，混合均勻，將其壓縮形成本發(fā)明藥物組合物例如片劑；任選地iv)對以上步驟所得藥物組合物例如片劑進(jìn)行包衣(例如將包括羥丙基甲基纖維素的Opadry 混懸液噴霧到以上步驟獲得的混合物例如片劑上，對所得藥物組合物例如片劑進(jìn)行包衣)，或者，該方法包括步驟i)將左乙拉西坦、崩解劑和粘合劑三者在相對濕度75、5%(優(yōu)選相對濕度80^95%)濕空氣流通條件下混合2-5小時，將得到的混合物壓實(shí)；ii)將步驟i)得到的壓實(shí)混合物粉碎，干燥(至干顆粒在105° C下測定干燥失重低于5%特別是低于3%)，得干顆粒；和iii)向步驟ii)所得粉碎混合物中加入助流劑和潤滑劑，混合均勻，將其壓縮形成本發(fā)明藥物組合物例如片劑；任選地iv)對以上步驟所得藥物組合物例如片劑進(jìn)行包衣(例如將包括羥丙基甲基纖維素的Opadry 混懸液噴霧到以上步驟獲得的混合物例如片劑上，對所得藥物組合物例如片劑進(jìn)行包衣)，或者，該方法包括步驟i)將左乙拉西坦、崩解劑和粘合劑三者充分混合，加3(Γ85%乙醇制軟材，制濕顆粒，干燥(至干顆粒在105° C下測定干燥失重低于5%特別是低于3%)，得干顆粒；ii)向步驟i)所得粉碎混合物中加入助流劑和潤滑劑，混合均勻，將其壓縮形成本發(fā)明藥物組合物例如片劑；任選地iii)對以上步驟所得藥物組合物例如片劑進(jìn)行包衣(例如將包括羥丙基甲基纖維素的Opadry 混懸液噴霧到以上步驟獲得的混合物例如片劑上，對所得藥物組合物例如片劑進(jìn)行包衣)。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制造藥物組合物的方法，該藥物組合物包括通常的、特定的、優(yōu)選的、更優(yōu)選的和最優(yōu)選的重量百分?jǐn)?shù)的左乙拉西坦、如上定義的適合這些藥物組合物的交聯(lián)羧甲纖維素鈉、無水膠體二氧化硅、聚乙二醇6000、硬脂酸鎂和Opadry ，該方法包括如上各方法中定義的步驟。在另一個方面本發(fā)明涉及用于治療和預(yù)防疾病的藥物組合物，該藥物組合物包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的
2. O至9. 0%重量的崩解劑，O至3. 0%重量的助流劑，O. 5至6. 0%重量的粘合劑，和O. O至I. 0%重量的潤滑劑。在本發(fā)明中，活性成分左乙拉西坦具有如下化學(xué)結(jié)構(gòu)式
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O 。本文所述接觸角是指與水的接觸角。具體地，接觸角是指滴加于片劑等固體制劑組合物表面的水滴與組合物表面接觸的角度。本領(lǐng)域技術(shù)人員知曉有許多測定接觸角的方法和裝置，在本發(fā)明中，一個示例性的測定方法如下在針頭(例如型號為SNS052/026 ；HAMILTON公司產(chǎn)，不銹鋼制、內(nèi)徑O. 26_、外徑O. 52mm ;或者也可用具有類似規(guī)格的針頭)的針尖形成I μ I純水(MILLI-Q ；MILLIP0RE公司)液滴，再通過接觸角測定裝置(例如0CA-15型，Data physics公司；或者具有類似功能的其它品牌或型號的接觸角測定裝置)測定水滴加到片劑表面60毫秒后的接觸角。片劑表面有曲率時，在解析時要校正為直線后再測定接觸角；通常是室溫下測定。在本發(fā)明中，如未另外說明，本發(fā)明所述接觸角是由以下方法測定的在室溫下，在針頭(SNS052/026 ;HAMILT0N公司產(chǎn)，不銹鋼制、內(nèi)徑O. 26mm、外徑O. 52mm)的針尖形成I μ I純水(MILLI-Q ；MILLIP0RE公司)液滴，再通過接觸角測定裝置(0CA-15型，Data physics公司)測定水滴加到片劑表面60毫秒后的接觸角。由于以上述類似條件測定得到的接觸角，在不同環(huán)境(例如不同實(shí)驗(yàn)室)、不同設(shè)備(例如使用其它公司生產(chǎn)的接觸角測定裝置)，這些結(jié)果不會有明顯的區(qū)別，因此在定義本發(fā)明所述組合物的接觸角時，無需對接觸角的具體測定過程和測定條件作限定。對于不是片劑的固體制劑，例如膠囊劑、顆粒劑、散劑等，可以通過將制劑中含有的粉末、顆粒、半固體物質(zhì)等壓制成片劑形狀，再進(jìn)行測定，例如對于膠囊劑，可通過取出膠囊內(nèi)容物，取其中約200mg壓制成直徑8mm、厚度3. 5mm的表面平坦且光滑的片劑來測定接觸角。即使對于不能有效反映其真實(shí)屬性的片劑，例如包薄膜衣、腸溶衣或者糖衣的片劑，也可以通過將片劑表面上的衣層刮去，然后再將片劑研碎，再參照上述膠囊劑的方式，將片劑研碎所得粉末重新壓制成片后再測定。對于本發(fā)明組合物，其在制備未壓制成片時，可以取粉末適量壓制成片后進(jìn)行測定；其在制備成未包衣的素片時，可以直接進(jìn)行測定；其在經(jīng)包衣制成包衣片時，可以將片劑表面上的衣層刮去，然后再將片劑研碎，再將所得粉末重新壓制成片后測定。在本發(fā)明藥物組合物特別是片劑的一些實(shí)施方案中，所述片劑不是通過干法制粒壓片制備得到的。在本發(fā)明藥物組合物特別是片劑的一些實(shí)施方案中，所述片劑的片芯(即素片)是通過將左乙拉西坦、崩解劑和粘合劑三者混合在一起制粒，然后再將所得顆粒與助流劑和潤滑劑一起混合后壓片而制得的。在本發(fā)明藥物組合物特別是片劑的一些實(shí)施方案中，所述片劑是通過將左乙拉西坦、崩解劑和粘合劑三者干法制粒，然后再將該干法制粒所得顆粒與助流劑和潤滑劑一起混合后壓片而制得的。·在本發(fā)明藥物組合物特別是片劑的一些實(shí)施方案中，所述片劑是通過將左乙拉西坦、崩解劑和粘合劑三者在濕空氣(例如相對濕度75、5%，例如相對濕度8(Γ95%)濕空氣下混合(例如混合2-5小時)，將得到的混合物壓實(shí)、粉碎、干燥，然后再將該干燥顆粒與助流劑和潤滑劑一起混合后壓片而制得的。在本發(fā)明藥物組合物特別是片劑的一些實(shí)施方案中，所述片劑是通過將左乙拉西坦、崩解劑和粘合劑三者混合物用乙醇(例如3(Γ85%乙醇)作為潤濕劑制軟材，制濕顆粒，干燥，然后再將該干燥顆粒與助流劑和潤滑劑一起混合后壓片而制得的。根據(jù)本發(fā)明藥物組合物特別是片劑，其片芯(對于未包衣片劑，是指整個片；對于包衣片劑，是指完全刮除衣層得到的片子內(nèi)部芯)研碎后測定干燥失重(105° C干燥至恒重)低于5%，特別是低于3%。本發(fā)明出人意料地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明組合物制備成的片劑片芯，具有出人意料的優(yōu)點(diǎn)，而這些片芯可以選擇諸多種包衣材料，例如可以包薄膜衣，例如該薄膜衣的材料可以是以羥丙基甲基纖維素為主要成分的(其中可以加入適量的聚乙烯醇，例如商品化產(chǎn)品Opadry 系列)，當(dāng)然，出于本發(fā)明目的,亦可使用其它包衣材料,例如以乙基纖維素為主要成分的包衣材料。因此，為了本發(fā)明目的，可以不對本發(fā)明組合物的包衣材料作限定。經(jīng)由術(shù)語“疾病”，我們理解疾病選自致癲癇性疾病(或者可以理解為癲癇)、癲癇發(fā)作病癥、驚厥、帕金森氏病、由多巴胺替代治療誘發(fā)的運(yùn)動障礙、由施用安定類藥物誘發(fā)的遲發(fā)性運(yùn)動障礙、亨廷頓舞蹈病以及其它神經(jīng)障礙包括雙相性精神障礙、躁狂、抑郁、焦慮、注意缺陷障礙(ADHD)、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛及其他神經(jīng)痛、慢性痛、神經(jīng)性疼痛、腦局部缺血、心律失常、肌強(qiáng)直、可卡因?yàn)E用、中風(fēng)、肌陣攣、震顫、特發(fā)性震顫、簡單型或復(fù)雜性抽搐、圖雷特多綜合征、腿多動綜合征及其他運(yùn)動失調(diào)、新生兒腦出血、肌萎縮性側(cè)索硬化、痙攣狀態(tài)和變性疾病、支氣管性哮喘、哮喘持續(xù)狀態(tài)和過敏性支氣管炎、哮喘綜合征、支氣管高反應(yīng)性和bronchospasticsyndromes以及過敏性和血管舒縮性鼻炎和鼻結(jié)膜炎(rhinoconjunctivitis)。如本文所用，術(shù)語“治療”指治愈性治療和預(yù)防性治療。
經(jīng)由術(shù)語“治愈性”指治療障礙或病癥正在發(fā)作的癥狀的效力。經(jīng)由“預(yù)防性”指障礙或病癥發(fā)生或復(fù)發(fā)的預(yù)防。本發(fā)明還涉及通過使用藥物組合物治療人類患者的方法。本發(fā)明還涉及用作治愈上述疾病的藥劑的藥物組合物。本發(fā)明還涉及藥物組合物制備在上述疾病中用于治療應(yīng)用的藥劑的用途。優(yōu)選地，上述疾病選自致癲癇性疾病、帕金森氏病、運(yùn)動障礙、偏頭痛、震顫、特發(fā)性震顫、雙相性精神障礙、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、或者支氣管、哮喘或者過敏病癥。更優(yōu)選地上述疾病為癲癇。本發(fā)明還涉及制備在上述疾病中用于治療應(yīng)用的藥劑的方法，其特征在于使用根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物。 本發(fā)明還涉及通過施用藥物組合物對人類進(jìn)行治療以緩解疾病的方法。
具體實(shí)施例方式所提供的以下實(shí)施例僅用于解釋目的而不是用于，也不應(yīng)被解釋為以任何方式限制本發(fā)明。本領(lǐng)域那些技術(shù)人員將會認(rèn)識到在不超越本發(fā)明的精神或范圍的情況下可對以下實(shí)施例做出常規(guī)變化和修改。以下制備組合物的例子中，如未另外說明，以投料5萬單位制劑例如(片)的量制備，每片含活性成分為500mg。以下制備組合物的例子中，如未另外說明，各種物料在使用前均進(jìn)行粉碎并且可以通過80目篩子。實(shí)施例實(shí)施例I :制備本發(fā)明藥物組合物(片劑)每片處方量左乙拉西坦500mg、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉21. 50mg、聚乙二醇6000為5. OOmg、無水膠體二氧化硅 10. 375mg、硬脂酸鎂 O. 625mg、Opadry 為 16. 125mg制法i)將左乙拉西坦、崩解劑(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)和粘合劑(聚乙二醇6000)三者充分混合，將所得混合物壓實(shí)(成塊狀)；ii)將步驟i)得到的壓實(shí)混合物粉碎(形成可過20目篩的粒子)；和iii)向步驟ii)所得粉碎混合物中加入助流劑(無水膠體二氧化硅)和潤滑劑(硬脂酸鎂)，混合均勻，將其壓縮形成片劑；iv)對以上步驟所得片劑用Opadry 包衣，得到包衣片劑的本發(fā)明藥物組合物。對以上臨壓片前的顆粒、壓制成的片劑(平面圓片，素片)、包衣片劑分別測定它們的接觸角。其中素片直接測定；顆粒經(jīng)壓片形成平面圓片后再測定；而包衣片劑是將它的衣層完全刮除后，將藥片研碎，再經(jīng)壓片形成平面圓片后再測定。實(shí)施例2 :制備本發(fā)明藥物組合物(片劑)處方與實(shí)施例I相同。制法i)將左乙拉西坦、崩解劑和粘合劑三者在相對濕度85%濕空氣流通條件下混合4小時，將所得混合物壓實(shí)(成塊狀)；ii)將步驟i)得到的壓實(shí)混合物粉碎，干燥(干燥失重2. 4%)，得干顆粒；和iii)向步驟ii)所得粉碎混合物中加入助流劑和潤滑劑，混合均勻，將其壓縮形成片劑；iv)對以上步驟所得片劑用Opadry 包衣，得到包衣片劑的本發(fā)明藥物組合物。參照實(shí)施例I測定接觸角。實(shí)施例3 :制備本發(fā)明藥物組合物(片劑)處方與實(shí)施例2相同，制法除了將左乙拉西坦、崩解劑和粘合劑三者在相對濕度80%濕空氣流通條件下混合5小時外，其它同實(shí)施例2。實(shí)施例4 :制備本發(fā)明藥物組合物(片劑)處方與實(shí)施例2相同，制法除了將左乙拉西坦、崩解劑和粘合劑三者在相對濕度95%濕空氣流通條件下混合2小時外，其它同實(shí)施例2。·
實(shí)施例5 :制備本發(fā)明藥物組合物(片劑)處方與實(shí)施例I相同。制法i)將左乙拉西坦、崩解劑和粘合劑三者充分混合，加65%乙醇制軟材，制濕顆粒，干燥(至干燥失重2. 15%)，得干顆粒；ii)向步驟i)所得粉碎混合物中加入助流劑和潤滑劑，混合均勻，將其壓縮形成片劑；iii)對以上步驟所得片劑用Opadry 包衣，得到包衣片劑的本發(fā)明藥物組合物。參照實(shí)施例I測定接觸角。實(shí)施例6 :制備本發(fā)明藥物組合物(片劑)處方與實(shí)施例5相同，制法除了用85%乙醇制軟材外，其它同實(shí)施例5。實(shí)施例7 :制備本發(fā)明藥物組合物(片劑)處方與實(shí)施例5相同，制法除了用30%乙醇制軟材外，其它同實(shí)施例5。實(shí)施例8 :制備本發(fā)明藥物組合物(片劑)90重量份左乙拉西坦，5重量份交聯(lián)羧甲纖維素鈉，I重量份無水膠體二氧化硅，I. 6重量份聚乙二醇6000，O. 08重量份硬脂酸鎂，Opadry (()piidry 85F23452)適量至總重 100 重量份。制法與實(shí)施例I相同。
_7]實(shí)施例9 :制備本發(fā)明藥物組合物(片劑)93重量份左乙拉西坦，3重量份交聯(lián)羧甲纖維素鈉，2重量份無水膠體二氧化硅，O. 8重量份聚乙二醇6000，O. 15重量份硬脂酸鎂，Opadry (Opadry 85F32004)適量至總重 100 重量份。制法與實(shí)施例2基本相同(濕空氣相對濕度88%)。實(shí)施例10 :制備本發(fā)明藥物組合物(片劑)
93重量份左乙拉西坦，3重量份交聯(lián)甲羧纖維素鈉，2. 5重量份無水膠體二氧化硅，O. 7重量份聚乙二醇6000，O. 25重量份硬脂酸鎂， Opadry 2 重量份。制法與實(shí)施例5基本相同(60%乙醇作為制軟材的潤濕劑)。實(shí)施例11 :制備本發(fā)明藥物組合物(片劑)
85重量份左乙拉西坦，7重量份交聯(lián)甲羧纖維素鈉，O. 5重量份無水膠體二氧化硅，I. 8重量份聚乙二醇6000，O. 05重量份硬脂酸鎂，Opadry 適量至總重100重量份。制法與實(shí)施例5基本相同(50%乙醇作為制軟材的潤濕劑)。比較例I處方同實(shí)施例I。制法i)混合左乙拉西坦、無水膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲纖維素鈉和聚乙二醇6000四者充分混合；ii)加入硬脂酸鎂；iii)充分混合左乙拉西坦、無水膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲纖維素鈉和聚乙二醇6000和硬脂酸鎂；iv)壓實(shí)在步驟iii)中獲得的混合物(成塊狀)；v)粉碎步驟iv)中的壓實(shí)混合物(形成可過20目篩的粒子)；vi)壓縮步驟V)中的混合物形成片劑；和vii)將Opadry 混懸液噴霧到步驟vi)獲得的混合物上，即對以上步驟所得片劑用Opadry 進(jìn)行包衣，得到包衣片劑。比較例2處方同實(shí)施例I。制法i)混合左乙拉西坦、無水膠體二氧化硅、交聯(lián)羧甲纖維素鈉三者充分混合；ii)用聚乙二醇6000配制成8%的水溶液，作為粘合劑溶液，用該溶液對步驟i)的混合物料制軟材，20目篩制粒,干燥(至干燥失重2. 3%), 16目篩整粒；iii)加入硬脂酸鎂，使其與顆粒充分混合壓制成片劑；和“)將(>padry 混懸液噴霧到步驟vi)獲得的片劑上，即對以上步驟所得片劑用Opadry 進(jìn)行包衣，得到包衣片劑。比較例3處方左乙拉西坦500. OOmg、玉米淀粉116. 00mg、聚乙烯卩比咯燒酮15. 00mg、無水膠體二氧化娃 8. OOmg、滑石 10. OOmg、硬脂酸鎂 I. 00mg、Opadry 為 20. OOmg。基本上參照實(shí)施例2的方法制備i)將左乙拉西坦、崩解劑和粘合劑三者(左乙拉西坦、玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮)在相對濕度85%濕空氣流通條件下混合4小時，將所得混合物壓實(shí)(成塊狀)；ii)將步驟i)得到的壓實(shí)混合物粉碎，干燥(干燥失重2.4%)，得干顆粒；和iii)向步驟ii)所得粉碎混合物中加入助流劑和潤滑劑(無水膠體二氧化硅、滑石、硬脂酸鎂)，混合均勻，將其壓縮形成片劑；iv)對以上步驟所得片劑用Opadry 進(jìn)行包衣，得到包衣片劑。
比較例4 :處方:左乙拉西坦500. OOmg、玉米淀粉116. OOmg、聚乙烯卩比咯燒酮15. OOmg、無水膠體二氧化娃 8. OOmg、滑石 10. OOmg、硬脂酸鎂 I. 00mg、Opadry 為 20. OOmg?；旧蠀⒄毡容^例2的方法制備，玉米淀粉作為崩解劑，聚乙烯吡咯烷酮作為粘合劑，無水膠體二氧化硅和滑石作為助流劑，經(jīng)制備得到包衣片劑。比較例5 :處方同實(shí)施例8?；旧蠀⒄毡容^例I的方法制備，比較例6 :處方同實(shí)施例9?；旧蠀⒄毡容^例2的方法制備，比較例7 :處方同實(shí)施例10。制法除了用15%乙醇制軟材外，其它同實(shí)施例5。比較例8:處方同實(shí)施例11。制法除了用95%乙醇作為潤濕劑制軟材外，其它同實(shí)施例5。比較例9 :處方:同實(shí)施例I。制法基本上同實(shí)施例2，不同的只是將左乙拉西坦、·崩解劑和粘合劑三者在相對濕度70%濕空氣流通條件下混合5小時。比較例10 :處方:同實(shí)施例I。制法基本上同實(shí)施例2，不同的只是將步驟iii)中的助流劑置于步驟i)中與左乙拉西坦、崩解劑和粘合劑四者一起處理。比較例11 :處方:同實(shí)施例I。制法基本上同實(shí)施例5，不同的只是將步驟ii)中的助流劑置于步驟i)中與左乙拉西坦、崩解劑和粘合劑四者一起處理。實(shí)驗(yàn)例I :測定接觸角針頭型號為SNS052/026 ；HAMILTON公司產(chǎn)，不銹鋼制、內(nèi)徑0. 26mm、外徑
0.52mm ；純水MILLI-Q(MILLIP0RE公司產(chǎn))制純水；接觸角測定裝置CA_15型，Data physics公司產(chǎn)；測定方法在針尖形成I μ I純水液滴，測定其滴到壓制成片的表面60毫秒后的接觸角。試樣處理壓片前的物料先將其壓制成平面藥片；已經(jīng)壓制成形的藥片直接測定，但在計算時對片劑表面的曲率作校正；對于已經(jīng)包衣的片，將衣層完全刮除，再研成細(xì)粉，然后再壓制成平面藥片。結(jié)果以上各實(shí)施例或?qū)Ρ壤臉悠?，對于每一批樣品，其在壓片前的顆粒、壓制成的素片、經(jīng)包衣的片劑，三種試樣測得的接觸角基本相同(相差不超過5° )。例如實(shí)施例I的樣品，顆粒、壓制成的素片、經(jīng)包衣的片劑，三個試樣測得的接觸角分別為74°、73°、71。;又例如實(shí)施例2的樣品，顆粒、壓制成的素片、經(jīng)包衣的片劑，三個試樣測得的接觸角分別為78°、79°、78°。下面得到的結(jié)果僅是各樣品素片的接觸角結(jié)果。
I接觸角(。)I樣品I接觸角(。)
實(shí)施例I 73比較例I 52
實(shí)施例2 79比較例2 106
實(shí)施例3 71比較例3 56
實(shí)施例4 69比較例4 99
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的 ` 3.O至7. 0%重量的崩解劑， ` O.5至2. 5%重量的助流劑， `O.7至I. 8%重量的粘合劑，和 `0.05至O. 25%重量的潤滑劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的藥物組合物，包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的 ` 3.O至5. 0%重量的崩解劑， ` 1.O至2. 0%重量的助流劑， `O.8至I. 6%重量的粘合劑，和 `O. 08至O. 15%重量的潤滑劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2的藥物組合物，其中 所述崩解劑選自聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉羥基乙酸鈉和交聯(lián)羧甲纖維素鈉； 所述助流劑選自滑石粉、淀粉、硬脂酸與無水膠體二氧化硅； 所述粘合劑選自聚乙二醇、微晶纖維素、蔗糖、甘露糖醇或者山梨糖醇； 所述潤滑劑選自滑石粉、硬脂酸鎂或者硬脂酸鈣；和/或 所述崩解劑、助流劑、粘合劑和潤滑劑的總和相對于藥物組合物的總重量小于或等于20%重量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的藥物組合物，其中包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的 `3.O至7. 0%重量的交聯(lián)甲羧纖維素鈉， `O.5至2. 5%重量的無水膠體二氧化硅， `O. 7至I. 8%重量的聚乙二醇6000，和/或 ` 0.05至O. 25%重量的硬脂酸鎂； 或者，其中包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的 ` 3.O至5. 0%重量的交聯(lián)甲羧纖維素鈉， ` 1.O至2. 0%重量的無水膠體二氧化硅， ` O. 8至I. 6%重量的聚乙二醇6000，和/或 ` O. 08至O. 15%重量的硬脂酸鎂。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的藥物組合物，其中包括相對于藥物組合物的總重量的 85至93%重量的左乙拉西坦， `3.O至7. 0%重量的交聯(lián)甲羧纖維素鈉， `O.5至2. 5%重量的無水膠體二氧化硅， ` O. 7至I. 8%重量的聚乙二醇6000，和 ` O. 05至O. 25%重量的硬脂酸鎂； 或者，其中包括相對于藥物組合物的總重量的 90至93%重量的左乙拉西坦， `3.O至5. 0%重量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉，.1.O至2. 0%重量的無水膠體二氧化硅， O.8至I. 6%重量的聚乙二醇6000，和 O.08至O. 15%重量的硬脂酸鎂。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的藥物組合物，其是未包衣的或用包衣材料包衣的片劑；進(jìn)一步地，該藥物組合物包括相對于藥物組合物總重量I. 0%至6. 0%重量、2. 0%至5. 0%重量、2. 5%至4. 5%重量、或約2. 9%的包衣材料；進(jìn)一步地，包衣材料選自乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素和甲基丙烯酸-烷基丙烯酸酯共聚物；進(jìn)一步地，包衣材料是羥丙基甲基纖維素含水分散體；進(jìn)一步地，包衣材料是Opadry 。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6的藥物組合物，其中包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的 .3.O至7. 0%重量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉， O.5至2. 5%重量的無水膠體二氧化硅， O.7至I. 8%重量的聚乙二醇6000，和 0.05至O. 25%重量的硬脂酸鎂，.2.O 至 5. 0% 重量的Opadry ; 或者，其中包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的 . 3.O至5. 0%重量的交聯(lián)羧甲纖維素鈉， .1.O至2. 0%重量的無水膠體二氧化硅， O.8至I. 6%重量的聚乙二醇6000，和 O.08至O. 15%重量的硬脂酸鎂， .2.5 至 4. 5% 重量的Opadry 。
8.制備權(quán)利要求1-7的藥物組合物特別是片劑的方法，該方法包括以下步驟 將左乙拉西坦、崩解劑和粘合劑三者混合在一起制粒； 再將所得顆粒與助流劑和潤滑劑一起混合，再進(jìn)行壓片； 任選地，對所得片劑進(jìn)行包衣。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7的藥物組合物或權(quán)利要求8的方法所得藥物組合物，其中不包括包衣的所述藥物組合物具有55、5°的接觸角。
10.權(quán)利要求1-7的藥物組合物在制備用于治療或預(yù)防選自下列疾病或病癥的藥物中的用途致癲癇性疾病、癲癇發(fā)作病癥、驚厥、帕金森氏病、由多巴胺替代治療誘發(fā)的運(yùn)動障礙、由施用安定類藥物誘發(fā)的遲發(fā)性運(yùn)動障礙、亨廷頓舞蹈病以及其它神經(jīng)障礙包括雙相性精神障礙、躁狂、抑郁、焦慮、注意缺陷障礙(ADHD)、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛及其他神經(jīng)痛、慢性痛、神經(jīng)性疼痛、腦局部缺血、心律失常、肌強(qiáng)直、可卡因?yàn)E用、中風(fēng)、肌陣攣、震顫、特發(fā)性震顫、簡單型或復(fù)雜性抽搐、圖雷特多綜合征、腿多動綜合征及其他運(yùn)動失調(diào)、新生兒腦出血、肌萎縮性側(cè)索硬化、痙攣狀態(tài)和變性疾病、支氣管性哮喘、哮喘持續(xù)狀態(tài)和過敏性支氣管炎、哮喘綜合征、支氣管高反應(yīng)性和bronchospastic syndromes以及過敏性和血管舒縮性鼻炎和鼻結(jié)膜炎；特別是在制備用于治療或預(yù)防選自下列疾病或病癥的藥物中的用途癲癇、帕金森氏病、運(yùn)動障礙、偏頭痛、震顫、特發(fā)性震顫、雙相性精神障礙、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、或者支氣管、哮喘或者過敏病癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及左乙拉西坦片劑的固體藥物組合物。具體地，該藥物組合物包括作為活性成分的左乙拉西坦和相對于藥物組合物的總重量的3.0至7.0%重量的崩解劑，0.5至2.5%重量的助流劑，0.7至1.8%重量的粘合劑，和0.05至0.25%重量的潤滑劑。本發(fā)明藥物組合物具有良好的藥學(xué)特征，并且可用于治療或預(yù)防癲癇、帕金森氏病、運(yùn)動障礙、偏頭痛、震顫、特發(fā)性震顫、雙相性精神障礙、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、或者支氣管、哮喘或者過敏病癥。
文檔編號A61P25/22GK102895214SQ201210414678
公開日2013年1月30日 申請日期2012年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月25日
發(fā)明者李閱東, 唐建飛, 沈如杰, 何海珍, 劉玉艷, 趙福斌 申請人:杭州朱養(yǎng)心藥業(yè)有限公司