抑制Src非受體酪氨酸激酶的小分子化合物及其藥物用途
【專利摘要】本發(fā)明屬生物制藥領(lǐng)域，涉及抑制Src非受體酪氨酸激酶的新骨架類型小分子化合物及其藥物用途。本發(fā)明通過使用Accelrys?Discovery?Studio?3.5構(gòu)建Src激酶抑制劑的藥效團(tuán)模型，并以此藥效團(tuán)模型為提問結(jié)構(gòu)搜尋已知化學(xué)品庫，獲得式I-V的化合物；進(jìn)一步通過生物活性測(cè)試，結(jié)果證實(shí)，所獲得的小分子化合物對(duì)Src非受體酪氨酸激酶具有較強(qiáng)抑制作用；本發(fā)明所述的化合物及其藥鹽或水合物可用于制備抗腫瘤藥物，特別是在治療與Src相關(guān)的腫瘤疾病中的應(yīng)用。所述的化合物可作為先導(dǎo)化合物，進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，制備和合成新的Src激酶抑制劑。
【專利說明】抑制Src非受體酪氨酸激酶的小分子化合物及其藥物用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬生物制藥領(lǐng)域，涉及抑制Src非受體酪氨酸激酶的新骨架類型小分子化合物及其藥物用途。所述的小分子化合物對(duì)Src非受體酪氨酸激酶具有較強(qiáng)抑制作用可制備抗腫瘤藥物，特別是在制備治療與Src相關(guān)的腫瘤疾病藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]現(xiàn)有技術(shù)公開了 Src基因是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的癌基因，其表達(dá)產(chǎn)物Src蛋白是一種酪氨酸激酶，主要功能為催化下游信號(hào)蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，從而激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。盡管Src最初被發(fā)現(xiàn)存在于Rous肉瘤逆轉(zhuǎn)錄病毒(retrovirus Rous sarcoma virus),但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)細(xì)胞中存在與其高度同源的c-Src蛋白激酶。近年來的研究表明Src激酶過表達(dá)與人類多種腫瘤的發(fā)生于轉(zhuǎn)移有關(guān)，如慢性髓樣白血病、肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌和胰腺癌等(Rosalyn B.1rbyand Timothy J.Yeatman, Oncogene (2000) 19，5636-5642)。因此，抑制Src的過高酪氨酸激酶活性從而阻斷Src介導(dǎo)的腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是一種有潛力的抗腫瘤方法。
[0003]目前，由美國百時(shí)美施貴寶公司研制的Src小分子抑制劑，其通用名為dasatinib，于2006年被美國FDA批準(zhǔn)上市用于治療慢性髓樣白血病(CML)。另據(jù)報(bào)道，有關(guān)Src小分子抑制劑分別是bosutinib和saracatinib已進(jìn)入臨床研究階段。盡管已有大量的Src激酶抑制劑報(bào)道，然而這些化合物的結(jié)構(gòu)多樣性仍然不高，因此，較難以克服腫瘤的耐藥性問題。本發(fā)明旨在運(yùn)用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法發(fā)現(xiàn)具有新骨架類型的Src激酶抑制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本發(fā)明的目的是提供對(duì)S·rc非受體酪氨酸激酶具有較強(qiáng)抑制作用的新骨架類型小分子化合物，具體涉及2-(喹唑啉-4-氨基)-5-噻唑甲酰胺類衍生物及其藥物用途。尤其涉及所述的新骨架類型小分子化合物在制備抗腫瘤藥物，特別是在制備治療與Src相關(guān)的腫瘤疾病藥物中的應(yīng)用。
[0005]本發(fā)明基于藥效團(tuán)的虛擬篩選為高效的基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)方法。此方法以計(jì)算化學(xué)基本原理為基礎(chǔ)，高速度的計(jì)算機(jī)軟件及硬件為工具，并結(jié)合生物活性測(cè)試來快速發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，且具有低成本、高效率等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明通過使用Accelrys DiscoveryStudio 3.5構(gòu)建Src激酶抑制劑的藥效團(tuán)模型，并以此藥效團(tuán)模型為提問結(jié)構(gòu)搜尋已知化學(xué)品庫，獲得了新骨架類型小分子化合物，并經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)，所述的新骨架類型小分子化合物對(duì)Src非受體酪氨酸激酶具有較強(qiáng)抑制作用，可進(jìn)一步制備抗腫瘤藥物，特別用于制備因Src激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)調(diào)節(jié)紊亂而引起的腫瘤的藥物。
[0006]具體的，本發(fā)明的2-(喹唑啉-4-氨基)-5_噻唑甲酰胺類衍生物化合物具有式I，式II，式III，式IV或式V的結(jié)構(gòu)。
[0007]更具體的，本發(fā)明所述式I結(jié)構(gòu)的化合物，包括其可用藥鹽及水合物:[0008]
【權(quán)利要求】
1.式1-V的2-(喹唑啉-4-氨基)-5-噻唑甲酰胺類衍生物化合物在制備備抗腫瘤藥物中的用途； 其中， 式I結(jié)構(gòu)的化合物，包括其可用藥鹽及水合物:
2.權(quán)利要求1所述的式1-V化合物在制備Src激酶抑制劑中的用途。
3.權(quán)利要求1所述的式1-V化合物在制備或合成Src激酶抑制劑的先導(dǎo)化合物中的用途。
4.按權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式1-V的化合物抑制Src激酶的活性。
5.按權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的化合物為:
6.按權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的腫瘤為慢性髓樣白血病、肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌或胰腺癌。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103784450SQ201210426334
【公開日】2014年5月14日 申請(qǐng)日期:2012年10月31日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月31日
【發(fā)明者】付偉, 李變 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)