一種異煙酸的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種異煙酸的制備方法，所述異煙酸用于制備治療高血壓的藥物，其產(chǎn)率高，制備過程中無刺激性氣味污染。
【專利說明】一種異煙酸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物中間體的制備方法，具體涉及一種異煙酸的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]所謂醫(yī)藥中間體，或者藥物中間體，實(shí)際上是一些用于藥品合成工藝過程中的一些化工原料或化工產(chǎn)品。這種化工產(chǎn)品，不需要藥品的生產(chǎn)許可證，在普通的化工廠即可生產(chǎn)，只要達(dá)到一些的級別，即可用于藥品的合成。
[0003]異煙酸是醫(yī)藥制備過程中的重要化工原料，其典型的制備工藝如下:
[0004]CN 101863830A公開了一種2-氨基-5-溴異煙酸的合成方法，包括如下步驟:I)先將2-氨基-4-甲基吡啶加入乙酸中，再加入與所述2-氨基-4-甲基吡啶摩爾比為I: 0.9-1.5的溴素反應(yīng)10-24小時后，過濾，用二氯甲烷洗滌，烘干后于水中溶解，調(diào)節(jié)pH至8-12，2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶固體從溶液中析出；2)將2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶加入乙酸酐和4- 二甲胺基吡啶混合液，使所述的2-氨基-4-甲基-5-溴吡啶、所述的乙酸酐和所述的4-二甲胺基吡啶的摩爾比為1: 4-5: 7-10，于80-140°C反應(yīng)I小時以上，冷卻過濾，制得2-乙酰胺基-4-甲基-5-溴吡啶；3)將2-乙酰胺基-4-甲基-5-溴吡啶于pH為8-14水中溶解，加熱至60-100°C后分批加入高錳酸鉀后，繼續(xù)反應(yīng)I小時以上，反應(yīng)液過濾，所得的濾液脫去部分溶劑后，將濾液PH調(diào)至1-4，析出2-乙酰胺基-5-溴異煙酸固體；4)將2-乙酰胺基-5-溴異煙酸于pH為8-14水中溶解，反應(yīng)溫度升至60_100°C并保溫2小時，熱過濾，調(diào)節(jié)冷卻后的濾液pH至1-4，析出2-胺基-5-溴異煙酸固體。
[0005]CN 102321016A公開了 5_溴_2_羥基異煙酸甲酯的制備方法，步驟如下:⑴按體積比2~1.5: I將濃硫酸滴加到·質(zhì)量分?jǐn)?shù)為30%的雙氧水中，滴加過程中控制溫度小于等于20°C，滴加完畢后冷卻至5°C，得濃硫酸和雙氧水的混合液；將2-氨基-5-溴-4-甲基吡啶溶于濃硫酸，再加入上述的濃硫酸和雙氧水的混合液，反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液倒入冰水混合物中，調(diào)節(jié)pH至7~8，抽濾，濾餅水洗，烘干制得5-溴-4-甲基-2-硝基吡啶；(2)將步驟(I)得到的5-溴-4-甲基-2-硝基吡啶溶于濃硫酸中，再加入重鉻酸鈉，室溫攪拌，反應(yīng)完畢后倒入碎冰中，抽濾，濾餅以水洗滌，烘干；濾液用氯仿萃取，干燥，減壓蒸干，與濾餅合并，制得5-溴-2-硝基異煙酸；(3)將步驟(2)得到的5-溴-2-硝基異煙酸溶于甲醇中，滴加氯化亞砜，回流反應(yīng)，蒸除大部分甲醇，冷卻，加水，調(diào)節(jié)pH至7~8，乙酸乙酯萃水層，干燥，濃縮得5-溴-2-硝基異煙酸甲酯；(4)將還原鐵粉與水、冰醋酸混合，活化后，加入乙醇和步驟⑶得到的5-溴-2-硝基異煙酸甲酯，保溫反應(yīng)；反應(yīng)完畢，冷卻，抽濾，濾液蒸除大部分乙醇，加入氯仿，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥，濃縮得粗品；將此粗品溶于氯仿中，用酸液洗兩次，合并水層，水層用堿液調(diào)節(jié)PH至5~8，氯仿萃水層，氯仿層干燥濃縮制得2-氨基-5-溴異煙酸甲酯；(5)將步驟(4)得到的2-氨基-5-溴異煙酸甲酯溶于稀硫酸溶液中，滴加亞硝酸鈉水溶液，攪拌，反應(yīng)完畢，抽濾，濾液調(diào)至中性，氯仿萃取，氯仿層干燥濃縮；濃縮物與濾餅合并為粗品；粗品過硅膠濾墊，濃縮得5-溴-2-羥基異煙酸甲酯；以上所述的濃硫酸濃度質(zhì)量分?jǐn)?shù)為97% -99%，稀硫酸濃度質(zhì)量分?jǐn)?shù)為8% -9%。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于提供一種異煙酸的制備方法，所述異煙酸用于制備治療高血壓的藥物。
[0007]為達(dá)此目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
[0008]一種異煙酸的制備方法，所述方法包括:
[0009]( I)將乙腈、羥胺鹽酸鹽和甲醇鈉的混合物在室溫下攪拌2-4天，所述混合物中乙腈:羥胺鹽酸鹽:甲醇鈉摩爾比為1: 1: 1，然后過濾且在低于20°c下濃縮濾液，以產(chǎn)生呈白色固體的(Z)-N’-羥基乙脒；
[0010](2)將甲醇、氫氧化鉀和吡啶_2，4- 二甲酸二甲酯的混合物回流0.5-2小時，然后在真空中蒸發(fā)以生成呈黃色固體的4-(甲氧羰基)吡啶甲酸；
[0011](3)將草酰氯加至在二氯甲烷中的4-(甲氧羰基)吡啶甲酸，保持溫度于25_30°C，進(jìn)行3天，將反應(yīng)在真空中蒸發(fā)，以生成呈黃色油的2-(氯羰基)異煙酸甲酯；
[0012](4)將(Z)-N’-羥基乙脒和三乙胺加至2-(氯羰基)異煙酸甲酯的二氯甲烷溶液，將溫度保持于25-30°C，進(jìn)行0.5-2天，將反應(yīng)在真空中濃縮以生成呈黃色固體的2-((1-氨基亞乙基氨基氧基)羰基)異煙酸(Z)-甲酯；
[0013](5)將2-((1-氨基亞乙基氨基氧基)羰基)異煙酸(Z)-甲酯的甲苯溶液在回流下加熱12-36小時，將所得混合物蒸發(fā)且通過硅膠柱層析純化，以生成呈白色固體的2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑基-5-基)異煙酸甲酯；
[0014](6)將氫氧化鋰、乙醇和2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑基-5-基)異煙酸甲酯的混合物在室溫下攪拌2-10小時，然后在真空中濃縮混合物，加水然后用乙酸乙酯萃取，用IN鹽酸水溶液使水層達(dá)到PH 1.5并用乙酸乙酯萃?。?br> [0015](7)將有機(jī)層在真空中濃縮以生成呈白色固體的化合物，即為2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑基-5-基)異煙酸。
[0016]本發(fā)明所述制備方法得到的2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑基-5-基)異煙酸可用于制備治療高血壓的藥物，其產(chǎn)率高，制備過程中無刺激性氣味污染。
【具體實(shí)施方式】
[0017]為便于理解本發(fā)明，本發(fā)明列舉實(shí)施例如下。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明了，所述實(shí)施例僅僅用于幫助理解本發(fā)明，不應(yīng)視為對本發(fā)明的具體限制。
[0018]實(shí)施例1
[0019]一種2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑基_5_基)異煙酸的制備方法，所述方法包括:
[0020]將2mol乙腈、2mol羥胺鹽酸鹽和2mol甲醇鈉的混合物在室溫下攪拌3天，然后過濾且在低于20°C下濃縮濾液，以產(chǎn)生呈白色固體的(Z)-N’-羥基乙脒，其直接用于下個步驟。
[0021]將800毫升甲醇、44克氫氧化鉀和156克吡啶_2，4_ 二甲酸二甲酯的混合物回流
0.5小時，然后在真空中蒸發(fā)以生成呈黃色固體的4-(甲氧羰基)吡啶甲酸。
[0022]將400毫升草酰氯加至在500毫升二氯甲烷中的150克4_ (甲氧羰基)吡啶甲酸，保持溫度于25-30°C，進(jìn)行3天。將反應(yīng)在真空中蒸發(fā)，以生成呈黃色油的2-(氯羰基)異煙酸甲酯。
[0023]將(Z)-N’-羥基乙脒和三乙胺加至2_(氯羰基)異煙酸甲酯的二氯甲烷溶液，將溫度保持于25-30°C，進(jìn)行I天。將反應(yīng)在真空中濃縮以生成呈黃色固體的2-((1-氨基亞乙基氨基氧基)羰基)異煙酸(Z)-甲酯。
[0024]將2-((1-氨基亞乙基氨基氧基)羰基)異煙酸(Z)-甲酯的甲苯溶液在回流下加熱過夜。將所得混合物蒸發(fā)且通過硅膠柱層析純化，以生成呈白色固體的2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑基-5-基)異煙酸甲酯。
[0025]將15克氫氧化鋰、500毫升乙醇和52克2-(3-甲基_1，2，4_噁二唑基_5_基)異煙酸甲酯的混合物在室溫下攪拌5小時，然后在真空中濃縮混合物。加水然后用乙酸乙酯萃取。用IN鹽酸水溶液使水層達(dá)到pH 1.5并用乙酸乙酯萃取。
[0026]將有機(jī)層在真空中濃縮以生成呈白色固體的化合物，化合物表征如下:
[0027]IH NMR (300MHz, DMS0_d6) δ ppm 14.08 (br s, 1Η)9.00-8.98 (m, 1Η)8.50 (s, 1Η)8.09-8.07 (m，lH) ,2.46 (s，3H)。
[0028]因此制備得到的化合物為2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑基-5-基)異煙酸，其化學(xué)
結(jié)構(gòu)式如下:
【權(quán)利要求】
1.一種異煙酸的制備方法，所述方法包括: (1)將乙腈、羥胺鹽酸鹽和甲醇鈉的混合物在室溫下攪拌2-4天，所述混合物中乙腈:羥胺鹽酸鹽:甲醇鈉摩爾比為1:1:1，然后過濾且在低于20°C下濃縮濾液，以產(chǎn)生呈白色固體的(Z)-N’-羥基乙脒； (2)將甲醇、氫氧化鉀和吡啶_2，4-二甲酸二甲酯的混合物回流0.5-2小時，然后在真空中蒸發(fā)以生成呈黃色固體的4-(甲氧羰基)吡啶甲酸； (3)將草酰氯加至在二氯甲烷中的4-(甲氧羰基)吡啶甲酸，保持溫度于25-30°C，進(jìn)行3天，將反應(yīng)在真空中蒸發(fā)，以生成呈黃色油的2-(氯羰基)異煙酸甲酯； (4)將(Z)-N’-羥基乙脒和三乙胺加至2-(氯羰基)異煙酸甲酯的二氯甲烷溶液，將溫度保持于25-30°C，進(jìn)行0.5-2天，將反應(yīng)在真空中濃縮以生成呈黃色固體的2- ((1-氨基亞乙基氨基氧基)羰基)異煙酸(Z)-甲酯； (5)將2-((1-氨基亞乙基氨基氧基)羰基)異煙酸(Z)-甲酯的甲苯溶液在回流下加熱12-36小時，將所得混合物蒸發(fā)且通過硅膠柱層析純化，以生成呈白色固體的2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑基-5-基)異煙酸甲酯； (6)將氫氧化鋰、乙醇和2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑基-5-基)異煙酸甲酯的混合物在室溫下攪拌2-10小時，然后在真空中濃縮混合物，加水然后用乙酸乙酯萃取，用IN鹽酸水溶液使水層達(dá)到PH 1.5并用乙酸乙酯萃??； (7)將有機(jī)層在 真空中濃縮以生成呈白色固體的化合物，即為2-(3-甲基-1，2，4-噁二唑基-5-基)異煙酸。
【文檔編號】A61P9/12GK103788079SQ201210427591
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年10月31日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月31日
【發(fā)明者】廖秀高 申請人:無錫蕾明視康科技有限公司