專利名稱：一種丹參注射液的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥液體制劑的制備方法，具體涉及一種丹參注射液的制備方法，屬于中藥加工技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
丹參注射液是由唇形科植物丹參干燥的根(即丹參)經(jīng)提取、純化后，加工制成的中藥注射液。具有活血化瘀，通脈養(yǎng)心功效，臨床上主要用于冠心病胸悶、心絞痛等病癥。2011年3月14日，國家藥典委員會公示了新的丹參注射液標(biāo)準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)中采用了三次提取、一次醇沉，一次醇堿沉、兩次酸沉、一次水沉提取純化方法，但采用標(biāo)準(zhǔn)中的制備方法制備的成品，總固體物、總酚、5 —羥甲基糠醛檢查項因藥材質(zhì)量波動會產(chǎn)生較大的差異，常因總固體物、總酚或5 —羥甲基糠醛檢查超過標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定而致產(chǎn)品不合格，產(chǎn)品批次不 合格率達(dá)16 20%。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種產(chǎn)品合格率高的丹參注射液的制備方法。本發(fā)明目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的一種丹參注射液的制備方法，包括清洗、提取、醇沉降、醇堿沉降、酸沉降和水沉降步驟，其特征在于所述提取是將清洗后的丹參藥材，加入提取罐中，加純化水煎煮三次，第一次加占丹參藥材5倍重量的純化水，煎煮2小時，第二、三次分別加占丹參藥材3倍重量的純化水，第二、三次各煎煮I. 5小時；將三次煎液均送入同一安裝有阻菌呼吸器的藥液貯罐中合并，用O. 07g/ml的HCL將煎煮液pH調(diào)整到3. 5 4. 5，加蓋密閉，加熱煮沸，100°C保溫15分鐘滅菌，然后開啟冷卻水冷卻至18 22°C，靜置沉降48小時，取水層經(jīng)板框過濾器夾襯純棉濾布加壓過濾，濾液送入減壓濃縮器濃縮至相對密度為I. 22 I. 28 (60°C測)的浸膏。上述提取步驟中在煎煮液合并后、濃縮前，通過特定的酸堿度調(diào)整、保溫滅菌以及靜置沉降配合處理，有效地除去了煎煮液中不溶性固體雜質(zhì)，減小了因藥材不同所致的煎煮液中不溶性固體雜質(zhì)差異，平衡了濃縮液、醇沉液體積的差異。為了更進一步提高制得的丹參注射液產(chǎn)品的品質(zhì)，上述醇堿沉降具體是將上一步醇沉降所得浸膏送入醇沉罐中，徐徐加入95% (ml/ml)乙醇，且邊加邊攪拌使含醇量為85% 86% (ml/ml )，夾層通冷水將醇沉液溫度降至2 10°C，徐徐加入O. lg/ml氫氧化鈉溶液并邊加邊攪拌，調(diào)節(jié)pH值至9. O 9. 6，密閉后在2 10°C靜置16 18小時，取上清液用板框過濾器襯濾紙過濾，濾液用O. lg/ml鹽酸調(diào)節(jié)pH值5. 6 6. 0，加入藥材重量萬分之五的藥用炭吸附30分鐘，用孔徑為O. 65 μ m過濾器過濾，濾液，再送入提取罐中，回收乙醇至無醇味后，繼續(xù)濃縮至相對密度為I. 06 I. 12 (60°C測)的浸膏。上述醇堿沉降通過特定的酸堿度調(diào)整、靜置及吸附、過濾配合處理，不僅更有效地除去了醇沉液中堿不溶性及清除未被上步濾除的不溶性雜質(zhì)。
最優(yōu)選地說，一種丹參注射液的制備方法，其特征在于，按以下步驟進行I、藥材前處理取丹參藥材，先用孔徑為2 3_的不銹鋼篩網(wǎng)，篩去灰土，揀出雜質(zhì)和有霉變藥材，再剪除藥材的須根、蘆頭，切制成長3cm 5cm段狀，上洗藥機，再用孔徑為2 3mm的不銹鋼篩網(wǎng)，稱取凈藥材150kg,用飲用水清洗2次,用純化水噴淋淋洗10分鐘，浙干；2、藥材提取取清洗后的丹參藥材，加入提取罐中，加純化水煎煮三次，第一次加占丹參藥材5倍重量的純化水，煎煮2小時，第二、三次分別加占丹參藥材3倍重量的純化水，第二、三次各煎煮I. 5小時，三次煎液均及送入同一安裝有阻菌呼吸器的藥液貯罐中合并，用O. 07g/ml的HCL將煎煮液pH調(diào)整到3. 5 4. 5，加蓋密閉，加熱煮沸，100°C保溫15分鐘滅菌，然后，開啟冷卻水冷卻至18 22°C，靜置沉降48小時，取水層經(jīng)板框過濾器夾襯純棉濾布加壓過濾，濾液送入減壓濃縮器濃縮至相對密度為I. 22 I. 28 (60°C測)的浸膏；3、醇沉降將上一步浸膏送入醇沉罐中，徐徐加入95% (ml/ml)乙醇，且邊加邊攪·拌使含醇量為75% 76%(ml/ml)，夾層通冷水將醇沉液溫度降至2 10°C，密閉后在2 10°C靜置48小時，取上清液經(jīng)夾襯2層濾紙的板框過濾器過濾，濾液送入提取罐中，回收乙醇至相對密度為I. 20 I. 26 (60°C測)的浸膏。4、醇堿沉降將上一步浸膏送入醇沉罐中，徐徐加入95% (ml/ml)乙醇，且邊加邊攪拌使含醇量為85% 86% (ml/ml)，夾層通冷水將醇沉液溫度降至2 10°C，徐徐加入O. lg/ml氫氧化鈉溶液并邊加邊攪拌，調(diào)節(jié)pH值至9. O 9. 6，密閉后在2 10°C靜置16 18小時，取上清液用板框過濾器襯濾紙過濾，濾液用O. lg/ml鹽酸調(diào)節(jié)pH值5. 6 6. 0，加入藥材量的萬分之五即75g藥用炭吸附30分鐘，用孔徑為O. 65 μ m過濾器過濾，濾液，再送入提取罐中，回收乙醇至無醇味后，繼續(xù)濃縮至相對密度為I. 06 I. 12 (60°C測)的浸膏；5、酸、水沉降將上一步浸膏送入夾層罐中，加注射用水至50000ml，用O. 07g/ml鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值2. O 3. 0，攪拌均勻，夾層通冷水使藥液冷卻至2 10°C后密閉，在2 10°C靜置24小時,取上清液用孔徑為O. 65 μ m過濾器過濾,濾液用O. lg/ml氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值4. 8 5. 8，攪拌均勻后密閉，在2 10°C靜置36 48小時，取上清液用孔徑為0.65 μ m過濾器過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為I. 02 1.07 (60°C測)，加注射用水至37500ml，再用O. 07g/ml鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值2. O 3. 0，在2 10°C靜置24 36小時，取上清液用孔徑為O. 65 μ m過濾器過濾，濾液加注射用水至37500ml密閉，在2 10°C冷藏；6、配制與灌封取第5步制得的藥液送入夾層配料罐中，加注射用水使之達(dá)90000ml，加入O. lg/ml氫氧化鈉溶液并邊加邊攪拌，調(diào)節(jié)pH值至6. 5 7. 2，夾層通蒸汽加熱至沸騰后，100°c保溫30分鐘，加入50g藥用炭，攪拌均勻后，冷卻至20 30°C，將藥液經(jīng)孔徑為O. 65 μ m的過濾器過濾,濾液再用O. lg/ml氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. 8 7. 2,加注射用水至100000ml，攪拌均勻，冷卻至2 10°C靜置；經(jīng)孔徑為O. 22 μ m的過濾器過濾，再經(jīng)中孔纖維超濾器過濾，終端經(jīng)孔徑為O. 22 μ m的除菌過濾器過濾后采用無菌灌裝技術(shù)灌裝、充氮氣、封口，灌裝入玻璃安瓿中；7、滅菌將灌封后的藥品于100°C水浴滅菌40分鐘即得。本發(fā)明具有如下的有益效果
本發(fā)明丹參注射液的制備方法解決了因丹參藥材的質(zhì)量差異導(dǎo)致成品質(zhì)量的波動過大，特別是成品中總固體物、總酚、5—羥甲基糠醛檢查項數(shù)據(jù)波動較大、不易控制，不符合規(guī)定的機率較高的技術(shù)問題。本發(fā)明制備方法制得的丹參注射液，其產(chǎn)品純度高、完全符合標(biāo)準(zhǔn)中的要求，其中總固體物含量控制在I. 8 2. 6g/100ml、總酚含量控制在5. 5 8yg/ml,5 一羥甲基糠醛含量控制在彡O. 05g/ml，同時產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、產(chǎn)品批次合格率高達(dá) 100%。
具體實施例方式為了更清楚地表述本發(fā)明，下面對本發(fā)明作進一步的描述，以下描述為本發(fā)明的較佳實施方式，并不能對本發(fā)明的保護范圍做任何限制。一種丹參注射液的制備方法，按如下步驟進行一、制備批量100000ml。
二、凈藥材處方量150kg三、制備方法I、藥材前處理取丹參藥材，先用孔徑為2 3mm的不銹鋼篩網(wǎng)，篩去灰土，揀出雜質(zhì)和有霉變藥材，再剪除藥材的須根、蘆頭，切制成長3cm 5cm段狀，上洗藥機，再用孔徑為2 3mm的不銹鋼篩網(wǎng)，稱取凈藥材150kg,用飲用水清洗2次,用純化水噴淋淋洗10分
鐘，浙干。2、藥材提取取清洗后的丹參藥材，加入提取罐中，加純化水煎煮三次，第一次加占丹參藥材5倍重量的純化水，煎煮2小時，第二、三次分別加占丹參藥材3倍重量的純化水，第二、三次各煎煮I. 5小時，三次煎液均及送入同一安裝有阻菌呼吸器的藥液貯罐中合并，用O. 07g/ml的HCL將煎煮液pH調(diào)整到3. 5 4. 5，加蓋密閉，加熱煮沸，100°C保溫15分鐘滅菌，然后，開啟冷卻水冷卻至18 22°C，靜置沉降48小時，取水層經(jīng)板框過濾器夾襯純棉濾布加壓過濾，濾液送入減壓濃縮器濃縮至相對密度為I. 22 I. 28 (60°C測)的浸膏。3、醇沉降將上一步浸膏送入醇沉罐中，徐徐加入95% (ml/ml)乙醇，且邊加邊攪拌使含醇量為75% 76%(ml/ml)，夾層通冷水將醇沉液溫度降至2 10°C，密閉后在2 10°C靜置48小時，取上清液經(jīng)夾襯2層濾紙的板框過濾器過濾，濾液送入提取罐中，回收乙醇至相對密度為I. 20 I. 26 (60°C測)的浸膏。4、醇堿沉降將上一步浸膏送入醇沉罐中，徐徐加入95% (ml/ml)乙醇，且邊加邊攪拌使含醇量為85% 86% (ml/ml)，夾層通冷水將醇沉液溫度降至2 10°C，徐徐加入O. lg/ml氫氧化鈉溶液并邊加邊攪拌，調(diào)節(jié)pH值至9. O 9. 6，密閉后在2 10°C靜置16 18小時，取上清液用板框過濾器襯濾紙過濾，濾液用O. lg/ml鹽酸調(diào)節(jié)pH值5. 6 6. 0，加入藥材量的萬分之五即75g藥用炭吸附30分鐘，用孔徑為O. 65 μ m過濾器過濾，濾液，再送入提取罐中，回收乙醇至無醇味后，繼續(xù)濃縮至相對密度為I. 06 I. 12 (60°C測)的浸膏。5、酸、水沉降將上一步浸膏送入夾層罐中，加注射用水至50000ml，用O. 07g/ml鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值2. O 3. 0，攪拌均勻，夾層通冷水使藥液冷卻至2 10°C后密閉，在2 10°C靜置24小時,取上清液用孔徑為O. 65 μ m過濾器過濾,濾液用O. lg/ml氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值4. 8 5. 8，攪拌均勻后密閉，在2 10°C靜置36 48小時，取上清液用孔徑為0.65 μ m過濾器過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為I. 02 1.07 (60°C測)，加注射用水至37500ml，再用O. 07g/ml鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值2. O 3. 0，在2 10°C靜置24 36小時，取上清液用孔徑為O. 65 μ m過濾器過濾，濾液加注射用水至37500ml密閉，在2 10°C冷藏。6、總固測定取上一步藥液37. 5ml，置已烘至恒重的蒸發(fā)皿中，水浴上蒸干，再移至烘箱中，于105°C烘3小時，再移干燥器中，冷卻30分鐘后，取出迅速烘干物稱重，烘干物重量在I. 5g 2. 6g，進行配制與灌封。7、配制與灌封第6步中總固體測定符合要求，取第5步的藥液送入夾層配料罐中，加注射用水使之達(dá)90000ml，加入O. lg/ml氫氧化鈉溶液并邊加邊攪拌，調(diào)節(jié)pH值至6. 5 7. 2，夾層通蒸汽加熱至沸騰后，100°C保溫30分鐘，加入50g藥用炭，攪拌均勻后，冷卻至20 30°C，將藥液經(jīng)孔徑為O. 65 μ m的過濾器過濾，濾液再用O. lg/ml氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. 8 7. 2，加注射用水至100000ml，攪拌均勻，冷卻至2 10°C靜置。同時取樣按照國家標(biāo)準(zhǔn)檢查原兒茶醛、丹參素鈉、丹酚酸B、迷迭香酸、5—羥甲基糠醛含量，測定·含量均符合規(guī)定；然后經(jīng)孔徑為O. 22 μ m的過濾器過濾，再經(jīng)中孔纖維超濾器過濾，終端經(jīng)孔徑為O. 22μπι的除菌過濾器過濾后采用無菌灌裝技術(shù)灌裝、充氮氣、封口，灌裝入玻璃安瓿中。8、滅菌將灌封后的藥品于100°C水浴滅菌40分鐘即得。上述丹參注射液制備方法制得的產(chǎn)品純度高、完全符合標(biāo)準(zhǔn)中的要求，其中總固體物含量控制在I. 8 2. 6g/100ml、總酚含量控制在5. 5 8μ g/ml、5 —羥甲基糠醛含量控制在彡O. 05g/ml,同時產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、產(chǎn)品批次合格率高達(dá)100%。
權(quán)利要求
1.一種丹參注射液的制備方法，包括清洗、提取、醇沉降、醇堿沉降、酸沉降和水沉降步驟，其特征在于所述提取是將清洗后的丹參藥材，加入提取罐中，加純化水煎煮三次，第一次加占丹參藥材5倍重量的純化水，煎煮2小時，第二、三次分別加占丹參藥材3倍重量的純化水，第二、三次各煎煮I. 5小時；將三次煎液均送入同一安裝有阻菌呼吸器的藥液貯罐中合并，用O. 07g/ml的HCL將煎煮液pH調(diào)整到3. 5 4. 5，加蓋密閉，加熱煮沸，100°C保溫15分鐘滅菌，然后開啟冷卻水冷卻至18 22°C，靜置沉降48小時，取水層經(jīng)板框過濾器夾襯純棉濾布加壓過濾，濾液送入減壓濃縮器濃縮至相對密度為I. 22 I. 28 (60°C測)的浸膏。
2.如權(quán)利要求I所述丹參注射液的制備方法，其特征在于所述醇堿沉降是將上一步醇沉降所得浸膏送入醇沉罐中，徐徐加入95% (ml/ml)乙醇，且邊加邊攪拌使含醇量為85% 86% (ml/ml )，夾層通冷水將醇沉液溫度降至2 10°C，徐徐加入O. lg/ml氫氧化鈉溶液并邊加邊攪拌，調(diào)節(jié)pH值至9. O 9. 6，密閉后在2 10°C靜置16 18小時，取上清液用板框過濾器襯濾紙過濾，濾液用O. lg/ml鹽酸調(diào)節(jié)pH值5. 6 6. O，加入藥材重量萬分之五的藥用炭吸附30分鐘，用孔徑為O. 65 μ m過濾器過濾，濾液，再送入提取罐中，回收乙醇至無醇味后，繼續(xù)濃縮至相對密度為I. 06 I. 12 (60°C測)的浸膏。
3.一種丹參注射液的制備方法，其特征在于，按以下步驟進行 (I )、藥材前處理取丹參藥材，先用孔徑為2 3_的不銹鋼篩網(wǎng)，篩去灰土，揀出雜質(zhì)和有霉變藥材，再剪除藥材的須根、蘆頭，切制成長3cm 5cm段狀，上洗藥機，再用孔徑為2 3mm的不銹鋼篩網(wǎng)，稱取凈藥材150kg，用飲用水清洗2次，用純化水噴淋淋洗10分鐘，浙干； (2)、藥材提取取清洗后的丹參藥材，加入提取罐中，加純化水煎煮三次,第一次加占丹參藥材5倍重量的純化水，煎煮2小時，第二、三次分別加占丹參藥材3倍重量的純化水，第二、三次各煎煮I. 5小時，三次煎液均及送入同一安裝有阻菌呼吸器的藥液貯罐中合并，用O. 07g/ml的HCL將煎煮液pH調(diào)整到3. 5 4. 5，加蓋密閉，加熱煮沸，100°C保溫15分鐘滅菌，然后，開啟冷卻水冷卻至18 22°C，靜置沉降48小時，取水層經(jīng)板框過濾器夾襯純棉濾布加壓過濾，濾液送入減壓濃縮器濃縮至相對密度為I. 22 I. 28 (60°C測)的浸膏； (3)、醇沉降將上一步浸膏送入醇沉罐中，徐徐加入95%(ml/ml)乙醇，且邊加邊攪拌使含醇量為75% 76%(ml/ml)，夾層通冷水將醇沉液溫度降至2 10°C，密閉后在2 10°C靜置48小時，取上清液經(jīng)夾襯2層濾紙的板框過濾器過濾，濾液送入提取罐中，回收乙醇至相對密度為I. 20 I. 26 (60。。測)的浸膏。
(4)、醇堿沉降將上一步浸膏送入醇沉罐中，徐徐加入95%(ml/ml)乙醇，且邊加邊攪拌使含醇量為85% 86%(ml/ml )，夾層通冷水將醇沉液溫度降至2 10°C，徐徐加入O. Ig/ml氫氧化鈉溶液并邊加邊攪拌，調(diào)節(jié)pH值至9. O 9. 6，密閉后在2 10°C靜置16 18小時，取上清液用板框過濾器襯濾紙過濾，濾液用O. lg/ml鹽酸調(diào)節(jié)pH值5. 6 6. 0，加入藥材量的萬分之五即75g藥用炭吸附30分鐘，用孔徑為O. 65 μ m過濾器過濾，濾液，再送入提取罐中，回收乙醇至無醇味后，繼續(xù)濃縮至相對密度為I. 06 I. 12 (60°C測)的浸膏； (5)、酸、水沉降將上一步浸膏送入夾層罐中，加注射用水至50000ml，用O.07g/ml鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值2. O 3. 0，攪拌均勻，夾層通冷水使藥液冷卻至2 10°C后密閉，在2 10°C靜置24小時,取上清液用孔徑為O. 65 μ m過濾器過濾,濾液用O. lg/ml氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值4. 8 5. 8，攪拌均勻后密閉，在2 10°C靜置36 48小時，取上清液用孔徑為O. 65 μ m過濾器過濾，濾液減壓濃縮至相對密度為I. 02 I. 07(60°C測)，加注射用水至37500ml，再用O. 07g/ml鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值2. O 3. 0，在2 10°C靜置24 36小時，取上清液用孔徑為O. 65 μ m過濾器過濾，濾液加注射用水至37500ml密閉，在2 10°C冷藏； (6)、配制與灌封取第5步制得的藥液送入夾層配料罐中，加注射用水使之達(dá)90000ml，加入O. lg/ml氫氧化鈉溶液并邊加邊攪拌，調(diào)節(jié)pH值至6. 5 7. 2，夾層通蒸汽加熱至沸騰后，100°c保溫30分鐘，加入50g藥用炭，攪拌均勻后，冷卻至20 30°C，將藥液經(jīng)孔徑為O. 65 μ m的過濾器過濾,濾液再用O. lg/ml氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值至6. 8 7. 2,加注射用水至100000ml，攪拌均勻，冷卻至2 10°C靜置；經(jīng)孔徑為O. 22 μ m的過濾器過濾，再經(jīng)中孔纖維超濾器過濾，終端經(jīng)孔徑為O. 22 μ m的除菌過濾器過濾后采用無菌灌裝技術(shù) 灌裝、充氮氣、封口，灌裝入玻璃安瓿中； (7)、滅菌將灌封后的藥品于100°C水浴滅菌40分鐘即得。
全文摘要
一種丹參注射液的制備方法，包括清洗、提取、醇沉降、醇堿沉降、酸沉降和水沉降步驟，提取步驟中在煎煮液合并后、濃縮前，用0.07g/ml的HCL將煎煮液pH調(diào)整到3.5～4.5，加蓋密閉，加熱煮沸，100℃保溫15分鐘滅菌，然后開啟冷卻水冷卻至18～22℃，靜置沉降48小時，取水層經(jīng)板框過濾器夾襯純棉濾布加壓過濾；醇堿沉降步驟中通過特定的酸堿度調(diào)整、靜置及吸附、過濾配合處理；從而使制得的丹參注射液產(chǎn)品純度高、完全符合標(biāo)準(zhǔn)中的要求，其中總固體物含量控制在1.8～2.6g/100ml、總酚含量控制在5.5～8μg/ml、5－羥甲基糠醛含量控制在≤0.05g/ml，同時產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定、產(chǎn)品批次合格率高達(dá)100%。
文檔編號A61K36/537GK102885888SQ201210429749
公開日2013年1月23日 申請日期2012年10月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年10月30日
發(fā)明者劉群, 張榮太, 葉彬, 郭踴, 張華昌, 范寧 申請人:湖北天圣康迪制藥有限公司