專(zhuān)利名稱(chēng)：作為crth2受體拮抗劑的吲哚類(lèi)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及作為CRTH2受體拮抗劑的吲哚類(lèi)衍生物，其藥學(xué)上可接受的鹽及其立體異構(gòu)體，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑和藥物組合物，以及這些化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體在制備治療和/或預(yù)防與CRTH2活性相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
CRTH2是G蛋白偶聯(lián)的化學(xué)引誘劑受體，在Th2細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞上表達(dá)。在過(guò)敏性疾病，如哮喘、過(guò)敏性鼻炎、遺傳性過(guò)敏皮炎和過(guò)敏性結(jié)膜炎中已觀察到Th2-極化。Th2細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生Th2細(xì)胞因子，如IL-4、IL-5和IL-3來(lái)調(diào)節(jié)過(guò)敏性疾病。在過(guò)敏性疾病中，這些Th2細(xì)胞因子直接或間接誘導(dǎo)了效應(yīng)細(xì)胞，如嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的遷移、激活、觸發(fā)和延長(zhǎng)的存活。PGD2 (前列腺素D2)，CRTH2的配基，在過(guò)敏性疾病中，是由肥大細(xì)胞和其它重要的效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生的。在人細(xì)胞中，PGD2通過(guò)CRTH2誘導(dǎo)了 Th2細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和嗜堿性的遷移和激活。因而，抑制CRTH2和PGD2結(jié)合的拮抗劑對(duì)治療過(guò)敏性疾病，如哮喘、過(guò)敏性鼻炎、遺傳性過(guò)敏皮炎和過(guò)敏性結(jié)膜炎應(yīng)該有用。此外,幾個(gè)系列的實(shí)驗(yàn)證據(jù)證明了嗜酸性粒細(xì)胞在鼻竇炎和Churg-Strauss綜合癥中的作用。在這些病人的組織里，能夠觀察到肥大細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞共同定位。這表明肥大細(xì)胞產(chǎn)生的PGD2誘導(dǎo)了嗜酸性粒細(xì)胞的募集。因而，CRTH2受體拮抗劑對(duì)治療其他的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)的疾病，如Churg-Strauss綜合癥和鼻竇炎也是有用的。由于CRTH2在嗜堿性粒細(xì)胞上的高水平表達(dá)，CRTH2受體拮抗劑對(duì)治療某些嗜堿性粒細(xì)胞相關(guān)的疾病，如嗜堿性白血病、慢性風(fēng)疹和嗜堿性白細(xì)胞增多也是有用的。

雷馬曲班(Ramatroban)作為血栓烷A2受體拮抗劑上市，具有極強(qiáng)的血小板活化作用，對(duì)CRTH2受體的拮抗作用弱，其選擇性差，主要不良反應(yīng)為紫斑、凝血酶原時(shí)間/活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)、皮下出血。
權(quán)利要求
1.式(I)所示的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽及其立體異構(gòu)體:
2.按權(quán)利要求1所述化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽及其立體異構(gòu)體: 其中，X1、X2、X3和X4分別獨(dú)立地為CRa，Ra為氫原子、氰基、鹵素原子、CV6烷基、C3_6環(huán)烷基、(V6烷氧基、齒代CV6烷基、Cu烷基胺基、二((V6烷基)胺基、Cu烷基磺酰胺基、CV6烷基胺基甲酰基、甲酰胺基、C1^6烷基酰胺基或二(Cu烷基)胺基甲?；?； 當(dāng)Λ=.=為 N-時(shí)，1 - C =，當(dāng)A=為 C =時(shí)，B=為 N-；Z為CV3烷基，可任選被I或2個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代:鹵素原子或Cu烷基；Y為-C (R2aR2b) -，R2a和R2b分別獨(dú)立地為氰基或鹵素原子，或者R2a和R2b與它們所連接的碳原子一起形成乙稀基、C3_6雜環(huán)燒基或C3_6環(huán)燒基，所述乙稀基、C3_6雜環(huán)燒基和C3_6環(huán)烷基任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代:鹵素原子或CV4烷基，所述C3_6雜環(huán)烷基或C3_6環(huán)烷基還可被氧代；R1 為-C (O) OH ； R2為苯基，所述苯基可任選被1、2或3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代:鹵素原子、CV4燒基、C^4燒氧基或C3_6環(huán)燒基； R3為氫原子、氰基、鹵素原子或CV6燒基。
3.按權(quán)利要求2所述化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽及其立體異構(gòu)體: 其中，X1、X2、X3和X4分別獨(dú)立地為CR% Ra為氫原子、氰基、鹵素原子、三氟甲基、C1^4烷基、C1^4烷基胺基、二((V4烷基)胺基、C1^4烷基磺酰胺基、甲酰胺基或Cu烷基酰胺基；當(dāng)A=為N-時(shí),B=為C =,當(dāng)A=為C =時(shí),B=為N-； Z 為-CH2-； Y為-C (R2aR2b) _，R2a和R2b分別獨(dú)立地為鹵素原子，或者R2a和R2b與它們所連接的碳原子一起形成乙烯基或C3_6環(huán)烷基，所述乙烯基和C3_6環(huán)烷基可任選被I或2個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代:鹵素原子或CV4烷基，所述C3_6環(huán)烷基還可被氧代；R1 為-C (O) OH ； R2為苯基，所述苯基可任選被I或2個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代:鹵素原子、CV4燒基或Cu燒氧基； R3為氫原子或CV4燒基。
4.按權(quán)利要求3所述化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽及其立體異構(gòu)體: 其中，X1、X2、X3和X4分別獨(dú)立地為CH ；A ~ 為 N-, [Jm 為 C =; Z 為-CH2-； Y為-C (R2aR2b) _，R2a和R2b分別獨(dú)立地為鹵素原子，或者R2a和R2b與它們所連接的碳原子一起形成乙烯基或C3_6環(huán)烷基，所述乙烯基和C3_6環(huán)烷基可任選被I或2個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代:鹵素原子或CV4烷基，所述C3_6環(huán)烷基還可被氧代；R1 為-C (O) OH ； R2為苯基，所述苯基可任 選被I或2個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代:鹵素原子、CV4燒基或Cu燒氧基； R3為氫原子或CV4燒基。
5.按權(quán)利要求4所述化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽及其立體異構(gòu)體: 其中，X1、X2、X3和X4分別獨(dú)立地為CH ； A=為 N-, B=.=為 C =； Z 為-CH2-； Y為-C (R2aR2b) _，R2a和R2b分別獨(dú)立地為鹵素原子，或者R2a和R2b與它們所連接的碳原子一起形成乙烯基或C3_6環(huán)烷基，所述C3_6環(huán)烷基可被氧代；R1 為-C (O) OH ； R2為苯基，所述苯基可任選被I或2個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代:鹵素原子； R3為氫原子或CV4燒基。
6.按權(quán)利要求5所述化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽及其立體異構(gòu)體:
7.有權(quán)利要求1~6任一項(xiàng)所述化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體的藥物制劑，其特征在于包括一種或多種藥用載體。
8.權(quán)利要求7所述的藥物制劑，為口服制劑、注射劑、吸入劑、鼻用制劑、經(jīng)皮吸收制劑、直腸給藥制劑、軟膏劑或凝膠劑。
9.權(quán)利要求1~6任一項(xiàng)所述化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體在制備治療和/或預(yù)防與CRTH2活性相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用，與CRTH2活性相關(guān)的疾病選自哮喘、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性皮炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、Churg-Strauss綜合癥、鼻竇炎、嗜堿性白血病、慢性風(fēng)疹、嗜堿性白細(xì)胞增多、牛皮癬、濕疹、炎癥性的腸疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、關(guān)節(jié)炎或慢性阻塞性肺病。
10.物組合物，其特征在于包含權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或其立體異構(gòu)體和一種或多種治療活性物質(zhì)，所述治療活性物質(zhì)選自TNF-α抑制劑、C0X-1/C0X-2抑制劑、C0X-2抑制劑、糖皮質(zhì)激素、白介素的滅活抗體、趨化因子受體調(diào)節(jié)劑、組胺Hl受體拮抗劑/抗組胺劑、白三烯D4受體拮抗劑、白三烯拮抗劑、LTD4拮抗劑、VLA-4拮抗劑、皮質(zhì)類(lèi)固醇、皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)似物、β 2-激動(dòng)劑、茶堿、白三烯生物合成抑制劑、環(huán)氧酶-2抑制劑、磷酸二酯酶IV型抑制劑、阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥、抗凝血?jiǎng)?、?-阻斷劑、β -腎上腺素能激動(dòng)劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或HMG-CoA還原酶抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及通式(Ⅰ)所示作為CRTH2受體拮抗劑的吲哚類(lèi)衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽及其立體異構(gòu)體，其中X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、Z、Y、A、B如說(shuō)明書(shū)中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物制劑和藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防與CRTH2活性相關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P19/02GK103086943SQ20121043157
公開(kāi)日2013年5月8日 申請(qǐng)日期2012年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2011年11月4日
發(fā)明者張艷, 張敏 申請(qǐng)人:山東亨利醫(yī)藥科技有限責(zé)任公司