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一種苯并噁唑鹽酸鹽的制備方法

文檔序號:1242907閱讀:329來源:國知局
一種苯并噁唑鹽酸鹽的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種苯并噁唑鹽酸鹽的制備方法,該制備方法是以3-苯基丙醛、6-氨基-2-苯并噁唑酮和硼氫化鈉等為原料,經(jīng)過反應(yīng)、水相堿化等工藝步驟來制備6-(N-甲基-N’-3-苯基丙基氨基)-2-苯并噁唑酮鹽酸鹽的方法。其制備得到的化合物具有抑制環(huán)氧合酶作用及脂氧合酶作用的活性。這種活性已為一種細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)所顯示,使用大鼠腹膜腔內(nèi)細(xì)胞,這種細(xì)胞能測定上述化合物對花生四烯酸代謝的效應(yīng)。
【專利說明】一種苯并噁唑鹽酸鹽的制備方法【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種藥物的制備方法,具體涉及一種苯并噁唑鹽酸鹽的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]雜環(huán)化合物是分子中含有雜環(huán)結(jié)構(gòu)的有機(jī)化合物。構(gòu)成環(huán)的原子除碳原子外,還至少含有一個(gè)雜原子。雜原子包括氧、硫、氮等。從理論上講,可以把雜環(huán)化合物看成是苯的衍生物,即苯環(huán)中的一個(gè)或幾個(gè)CH被雜原子取代而生成的化合物。雜環(huán)化合物可以與苯環(huán)并聯(lián)成稠環(huán)雜環(huán)化合物。
[0003]雜環(huán)化合物有一個(gè)聯(lián)到苯環(huán)的烷基氨基側(cè)鏈,該烷基氨基可以透一步被芳香基或帶有基團(tuán)的雜環(huán)的芳香基所取代,這些新化合物是環(huán)氧合酶和脂氧合酶抑制劑,并可以用于治療或減輕包括人類在內(nèi)的哺乳動物發(fā)生的變態(tài)反應(yīng)或炎癥癥狀。
[0004]已知花生四烯酸是幾類內(nèi)源性代謝物的前體,這些代謝物為包括前列環(huán)素在內(nèi)的前列腺素、血栓素和白三烯。花生四烯酸代謝的第一步是通過磷脂酶作用,從膜磷脂中釋放出脂化的花生四烯酸和有關(guān)的未飽和的脂肪酸。游離脂肪酸然后或者通過環(huán)氧合酶代謝,產(chǎn)生前列腺素和血栓素,或者通過脂氧合酶產(chǎn)生氫過氧脂肪.酸,該類脂肪酸可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)變成白三烯。依據(jù)結(jié)構(gòu)的不同,前列腺素顯示各種生理效應(yīng)。例如,F(xiàn)GE和PGA抑制胃液分泌和降低動脈血壓。血栓素,特別是血栓素Aa是強(qiáng)的血管收縮劑和血小板聚集物。白三烯是慢反應(yīng)過敏物質(zhì)的生物學(xué)來源,這種物質(zhì)是一種引起變態(tài)反應(yīng)性支氣管哮喘的化學(xué)介質(zhì)。
[0005]CN 1583752 A公開了一種苯并噁唑二胺的合成方法,它涉及有機(jī)化合物的合成工藝,對-苯撐-2,2' -二(5-氨基苯并噁唑)是這樣制備的:a.將磷酸和P2O5配成多聚磷酸溶液;b.向溶液中加入2,4-二氨基苯酚鹽酸鹽和對苯二甲酸;c.再加入SnCl2還原劑;d.經(jīng)中和、抽濾干燥后得初產(chǎn)物;e.將初產(chǎn)物進(jìn)行提取、干燥,最后得到亮黃色粉末。2,6- 二(對-氨基苯)苯并[1,2-d;5, 4-cT ] 二噁唑是這樣制備的;a.將磷酸和P2O5配成多聚磷酸溶液;b.向溶液中加入4,6-二氨基間苯二酚鹽酸鹽和對氨基苯甲酸;c.加入SnCl2還原劑;d.產(chǎn)物經(jīng)中和、抽濾干燥得初產(chǎn)物;e.進(jìn)行重結(jié)晶、干燥,得到黃色粉末。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明的目的在于提供 一種苯并噁唑鹽酸鹽的制備方法,所述方法包括如下步驟:
[0007]將3-苯基丙醛加到6-氨基-2-苯并噁唑酮和4A型分子篩的干燥苯的懸浮液中,然后在室溫下攪拌混合物1-4小時(shí)加入甲醇,在室溫下分批加入硼氫化鈉,過濾混合物,濃縮濾液并加入碳酸氫鈉溶液,用二氯甲烷萃取有機(jī)相,分離出二氯甲烷相,用近飽和鹽水洗滌,干燥,減壓下除去溶劑,得到粗產(chǎn)品,然后從熱乙醇中結(jié)晶得到6-(3-苯基丙基)氨基-2-苯并噁唑酮化合物;
[0008]在_20°C~_15°C下將硼氫化鈉,和6-(3-苯基丙基)氨基_2_苯并B,惡唑酮的懸浮液滴加到3M硫酸和40%甲醛水溶液的混合溶液中,添加完畢后,加入二氯甲烷,并加入碳酸氫鈉溶液使水相堿化,分出有機(jī)層并用近飽和鹽水洗滌,在減壓下蒸發(fā)干燥的溶液,得到的殘留物溶于乙醇中,加入氯化氫氣體飽和的醚溶液,所得的沉淀物用二氯甲烷-乙醚溶液重結(jié)晶,得到6-(N-甲基-N’ -3-苯基丙基氨基)-2-苯并噁唑酮鹽酸鹽。
[0009]本發(fā)明制備得到的化合物具有抑制環(huán)氧合酶作用及脂氧合酶作用的活性。這種活性已為一種細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)所顯示,使用大鼠腹膜腔內(nèi)細(xì)胞,這種細(xì)胞能測定上述化合物對花生四烯酸代謝的效應(yīng)。
[0010]本發(fā)明制備得到的化合物對抑制二種酶的能力使得它們能用于控制由內(nèi)源性代謝物誘導(dǎo)出的癥狀,這些內(nèi)源性代謝物起因于哺乳動物體內(nèi)的花生四烯酸。因此,化合物在防止和治療這些疾病上是有價(jià)值的,上述花生四烯酸代謝物的積累是引起這些病癥的因素,如變態(tài)反應(yīng)性支氣管哮喘皮膚病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和血栓形成等疾病。這樣,在治療和減輕人體的變態(tài)反應(yīng)和炎癥病癥方面,這些化合物將有特殊的用途。
[0011]當(dāng)本發(fā)明制備得到的化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽用作抗變態(tài)反應(yīng)藥劑或消炎藥劑時(shí),對人的處方可以單獨(dú)用這種化合物,或者最好和藥物上可接受的載體或稀釋劑結(jié)合使用,根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的制藥程序,制成藥物制劑。一種化合物能夠以多種常規(guī)給藥途徑使用,包括口服,注射和吸入。當(dāng)口服給藥時(shí),此化合物的每日劑量從大約0.1到20毫克/公斤體重,最好每日約0.1到1.0毫克/公斤,一次服用或分次服用。若希望是注射給藥,每日有效劑量將是0.1到1.0毫克/公斤體重。在有些情況下,使用的劑量超出這些范圍可能是必要的,因力根據(jù)各個(gè)病人的年齡、體重和對藥品反應(yīng)不同以及癥狀嚴(yán)重程度,和所用化合物的藥效,劑量將作必要的改變。
【具體實(shí)施方式】
[0012]為便于理解本發(fā)明,本發(fā)明列舉實(shí)施例如下。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該明了,所述實(shí)施例僅僅用于幫助理解本發(fā)明,不應(yīng)視為對本發(fā)明的具體限制。
[0013]實(shí)施例1
[0014]將3-苯基丙醒IOml加到6_氨基_2_苯并噁唑酮11.5g和4A型分子篩18g的干燥苯200ml的懸浮液中,然后在室溫下攪拌混合物I小時(shí)加入甲醇200ml,在室溫下分批加入硼氫化鈉2.5g,過濾混合物,濃縮濾液并加入5%碳酸氫鈉,用二氯甲烷萃取有機(jī),分離出二氯甲烷相,用近飽和鹽水洗滌,干燥,減壓下除去溶劑,得到粗產(chǎn)品,然后從熱乙醇中結(jié)晶得到Hg的6-(3-苯基丙基)氨基-2-苯并噁唑酮化合物;
[0015]所述6-(3-苯基丙基)氨基-2-苯并噁唑酮化合物熔點(diǎn)為129_130°C。
[0016]在_17°C下將硼氫化鈉272mg,和6_(3_苯基丙基)氨基-2-苯并噁唑酮536mg的懸浮液滴加到3M硫酸(0.81ml)和40%甲醛水溶液(0.46毫升)的混合溶液中。添加完畢后,加入二氯甲烷(30ml),并加入5%碳酸氫鈉溶液使水相堿化,分出有機(jī)層并用近飽和鹽水洗滌,在減壓下蒸發(fā)干燥的溶液,得到的殘留物479mg溶于IOml乙醇中,加入氯化氫氣體飽和的醚溶液30毫升,所得的沉淀物用二氯甲烷-乙醚溶液重結(jié)晶,得到337mg的6- (N-甲基-N’ -3-苯基丙基氨基)-2-苯并噁唑酮鹽酸鹽。
[0017] 申請人:聲明,本發(fā)明通過上述實(shí)施例來說明本發(fā)明的詳細(xì)工藝配方和工藝流程,但本發(fā)明并不局限于上述詳細(xì)工藝配方和工藝流程,即不意味著本發(fā)明必須依賴上述詳細(xì)工藝配方和工藝流程才能實(shí)施。所屬【技術(shù)領(lǐng)域】的技術(shù)人員應(yīng)該明了,對本發(fā)明的任何改進(jìn),對本發(fā)明產(chǎn)品各原料的等效替換及輔助成分的添加、具體方式的選擇等,均落在本發(fā)明的保護(hù)范圍和公開范圍之內(nèi)。·
【權(quán)利要求】
1.一種苯并噁唑鹽酸鹽的制備方法,所述方法包括如下步驟: 將3-苯基丙醛加到6-氨基-2-苯并噁唑酮和4A型分子篩的干燥苯的懸浮液中,然后在室溫下攪拌混合物1-4小時(shí)加入甲醇,在室溫下分批加入硼氫化鈉,過濾混合物,濃縮濾液并加入碳酸氫鈉溶液,用二氯甲烷萃取有機(jī)相,分離出二氯甲烷相,用近飽和鹽水洗滌,干燥,減壓下除去溶劑,得到粗產(chǎn)品,然后從熱乙醇中結(jié)晶得到6-(3-苯基丙基)氨基-2-苯并噁唑酮化合物; 在-20°C~_15°C下將硼氫化鈉,和6-(3-苯基丙基)氨基-2-苯并噁唑酮的懸浮液滴加到3M硫酸和40%甲醛水溶液的混合溶液中,添加完畢后,加入二氯甲烷,并加入碳酸氫鈉溶液使水相堿化,分出有機(jī)層并用近飽和鹽水洗滌,在減壓下蒸發(fā)干燥的溶液,得到的殘留物溶于乙醇中,加入氯化氫氣體飽和的醚溶液,所得的沉淀物用二氯甲烷-乙醚溶液重結(jié)晶,得到6-(N-甲基-N’` -3-苯基丙基氨基)-2-苯并噁唑酮鹽酸鹽。
【文檔編號】A61P17/00GK103788005SQ201210432962
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年11月2日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月2日
【發(fā)明者】廖秀高 申請人:無錫蕾明視康科技有限公司
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