專利名稱：一種布他磷注射液的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑和動物營養(yǎng)領(lǐng)域，具體是布他磷注射液的制備方法。
背景技術(shù)：
復(fù)方布他磷注射液(CompoundButafosfanInjeCtion,商品名Catosal)。是由德國Bayer公司于1988年開發(fā)、生產(chǎn)的一種有機(jī)磷酸化合物和維生素組成的復(fù)方水溶性注射液，目前已在德國、法國、意大利、西班牙等國上市。該注射液是由布他磷和維生素B12混合配制而成的一種水溶性制劑，兩者配伍應(yīng)用具有協(xié)同作用。其中，布他磷是白色結(jié)晶性粉末，無臭的氨基丙磷化合物，極易溶解于水。它具有提高能量代謝和增強(qiáng)免疫功能的作用。布他磷還有很強(qiáng)的抗氧化作用，即使在很低濃度下也能有效地抑制脂肪的自身氧化過程(Kreuzkamp，1967)。在多次動物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，布他磷能參與機(jī)體的中間代 謝過程，它能加強(qiáng)能量代謝、加強(qiáng)蛋白質(zhì)合成和促進(jìn)動物生長以及在應(yīng)激狀態(tài)下能穩(wěn)定各種生理參數(shù)(Simon, 1990)。它又能促進(jìn)合成和代謝，激發(fā)體內(nèi)的同化作用。它還能以單純的生理刺激模式增進(jìn)身體各部分的同化作用，同時(shí)能促使各器官的平滑肌功能加強(qiáng)以及健全骨骼系統(tǒng)，在完成刺激同化作用后可將大部分磷酸以原形排出體外。維生素B12則能提高蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂肪的代謝，提高紅細(xì)胞的合成。二者結(jié)合應(yīng)用可起到提高能量利用率和調(diào)節(jié)微量元素失衡的作用。布他磷可單獨(dú)應(yīng)用或配合專門治療動物營養(yǎng)不良、管理不善和疾病引起的代謝紊亂(包括馬的腰痛)；同時(shí)還可作能量補(bǔ)充劑和強(qiáng)壯劑用于母畜不孕癥和產(chǎn)后疾病、過度使役和疲勞以及肌強(qiáng)直和輕癱時(shí)鈣、鎂的輔助治療劑。大量試驗(yàn)表明，復(fù)方布他磷的主要有效成分之一布他磷作為合成代謝促進(jìn)劑和免疫增強(qiáng)劑，可加快動物體內(nèi)的同化作用，增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能。維生素B12也能影響蛋白質(zhì)、碳水化合物和脂肪代謝，并能促進(jìn)紅細(xì)胞的形成。兩者配伍應(yīng)用能產(chǎn)生協(xié)同作用，更好地發(fā)揮提高能量利用率和促進(jìn)代謝紊亂恢復(fù)正常的作用。適用于馬、牛、羊、豬、犬和禽類等多種動物的各種營養(yǎng)不良、代謝失調(diào)、幼畜生長發(fā)育受阻以及產(chǎn)后疾病和免疫力下降等。復(fù)方布他磷對豬和禽類的臨床藥理作用養(yǎng)豬業(yè)和養(yǎng)禽業(yè)在我國畜牧業(yè)結(jié)構(gòu)中占有重要地位，目前對豬禽疾病的防治主要依賴于疫苗接種，但是免疫接種過程中的捕捉、注射以及疫苗接種后免疫體系的建立過程對動物而言都是一種強(qiáng)烈的應(yīng)激一方面機(jī)體發(fā)生內(nèi)環(huán)境失衡，出現(xiàn)水和電解質(zhì)代謝紊亂；另一方面，機(jī)體要消耗比正常情況更多的養(yǎng)分，如果不及時(shí)補(bǔ)充建立免疫體系所必需的營養(yǎng)成分，勢必會影響免疫效果(劉永旺，1997)。因此我們認(rèn)為針對免疫接種所造成的營養(yǎng)相對缺乏和應(yīng)激反應(yīng)，在補(bǔ)充營養(yǎng)素的同時(shí)需要研究開發(fā)和應(yīng)用代謝調(diào)節(jié)劑和免疫增強(qiáng)劑。復(fù)方布他磷具有良好的促進(jìn)代謝、抵抗應(yīng)激反應(yīng)和增強(qiáng)免疫功能等作用，對豬和雞的各種應(yīng)激和疾病具有很好的輔助治療作用，從而增強(qiáng)機(jī)體的抗病能力和提高其生產(chǎn)性能。Groskreutz等(1976a;1985)的系列研究表明，母豬產(chǎn)前用復(fù)方布他磷進(jìn)行輔助治療后能明顯改善其代謝狀況，顯著降低產(chǎn)后機(jī)能紊亂，減少產(chǎn)仔障礙，促進(jìn)發(fā)情，改善血液循環(huán)和明顯增強(qiáng)免疫功能等。另據(jù)Groskreutz等研究者(Groskreutz, 1976b:Voggenbe電er,1981 ;Hell, 1968)報(bào)道，產(chǎn)后給予復(fù)方布他磷能明顯降低母豬乳房炎、子宮炎和閉乳綜合癥的發(fā)生，有利于發(fā)熱動物恢復(fù)正常體溫，減少育肥豬的相互傷殘行為，以及縮短出欄周期?？傊瑥?fù)方布他磷能通過促進(jìn)代謝和增強(qiáng)免疫功能，對母豬產(chǎn)前和產(chǎn)后代謝疾病、對仔豬健康生長以及對育肥豬產(chǎn)生十分有益的作用。復(fù)方布他磷對雞同樣具有增強(qiáng)代謝、促進(jìn)生長和提高產(chǎn)蛋率等作用。Neuhause:等(Neuhauser, 1970)的研究結(jié)果表明，復(fù)方布他磷具有促進(jìn)雛雞代謝、改善飼料利用率、加快雛雞生長、增強(qiáng)應(yīng)激狀態(tài)下的抗病能力等作用。給產(chǎn)蛋雞適當(dāng)補(bǔ)充復(fù)方布他磷后其產(chǎn)蛋率可達(dá)高達(dá)90%，并且蛋 殼質(zhì)量明顯提高，很少出現(xiàn)破殼蛋和有條紋的蛋。而對照組的產(chǎn)蛋率僅達(dá)80%。在肉雞的飼養(yǎng)過程中，飼料和雞舍溫濕度以及外環(huán)境的變化有時(shí)可引起代謝紊亂，影響其生長速度等，但補(bǔ)充復(fù)方布他磷能消除這些影響。據(jù)Halama(1971)報(bào)道，復(fù)方布他磷可提高肉雞增重率8. 62%和飼料報(bào)酬率7. 7%，同時(shí)還能防止發(fā)生肉仔雞互相啄肛和啄羽毛的現(xiàn)象?，F(xiàn)有復(fù)方布他磷注射液不穩(wěn)定，使用時(shí)打開包裝后需要盡快使用，否則顏色會變深，影響療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的復(fù)方布他磷注射液。本發(fā)明通過配方和制備工藝的改進(jìn)，解決了現(xiàn)有復(fù)方布他磷注射液不穩(wěn)定的問題。本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于動物急、慢性代謝紊亂疾病，并可促生長的藥物。為此本發(fā)明提供一種復(fù)方布他磷注射液，其配方組成如下
布他磷IOg
維生素 B120.00725g
對羥基苯甲酸甲酯 O.lg 水加至IOOml用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH為5· (Γ6. O最優(yōu)選的，本發(fā)明的復(fù)方布他磷注射液，其配方組成如下
布他磷IOg
維生素 B120.00725g
對羥基苯甲酸甲酯 O.lg 水加至IOOml用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH為5. 5本發(fā)明的另外一個(gè)目的是提供復(fù)方布他磷注射液的制備方法，該方法包含下述步驟
(I)稱取對羥基苯甲酸甲酯用注射用水加熱溶解；(2)加入布他磷和維生素B12，加入全量90%的水溶解；(3)用lmol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為5. (Γ6. 0，水加至全量，充分?jǐn)嚢?，混合均勻。本發(fā)明選用的水性溶劑，助溶劑、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑等附加劑對增加注射液的穩(wěn)定性和安全性具有極其重要的作用。我們在大量預(yù)試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，以布他磷為主藥，按照注射液的制劑原則，進(jìn)行10%含藥量的處方初步篩選。以性狀、pH值、可見異物等為考察指標(biāo)，比較各處方的穩(wěn)定性，篩選出最優(yōu)處方。處方研究規(guī)格的選擇
考慮到用藥的方便性，并結(jié)合本公司實(shí)際生產(chǎn)情況，初步將布他磷注射液的規(guī)格定為100ml :10g。進(jìn)一步的研究證實(shí)了 10%布他磷注射液工藝可控,質(zhì)量穩(wěn)定。而且國外已有10%的布他磷注射液上市(德國拜耳公司，Catosal科特壯10%)。因此，我們將布他磷注射液的規(guī)格定為100ml :10g。原輔料相容性研究為證明輔料對原料無不良影響，避免處方設(shè)計(jì)時(shí)選擇不宜的輔料，參照《獸用化學(xué)藥物穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則》中影響因素的實(shí)驗(yàn)方法，進(jìn)行了原輔料相容性研究。將試制布他磷注射液樣品TOl分別在強(qiáng)光(4500±500Lx)和高溫(60° C)的條件下放置10天，以原料藥為平行對照，用HPLC法檢查B12含量，電位滴定法測定布他磷含量，分別比較兩主成分在放置前后的變化，同時(shí)觀察外觀、色澤等藥物性狀的變化。結(jié)果如表I、表2。表I光照(4500Lx±500Lx)條件下放置10天，注射液樣品和原料藥穩(wěn)定性考察
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方布他磷注射液，其配方組成如下 布他磷IOg 維生素 B120.00725g 對羥基苯甲酸甲酯 O.lg 水加至IOOml 用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的PH為5. (Γ6. O。
2.根據(jù)權(quán)利要求I的注射液,其配方組成如下 布他磷IOg 維生素 B120,00725g 對羥基苯甲酸甲酯 O.lg 水加至IOOml 用氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的PH為5. 5。
3.權(quán)利要求I或2所述注射液的制備方法，該方法步驟如下 (1)稱取對羥基苯甲酸甲酯用注射用水加熱溶解， (2)加入布他磷和維生素B12，加入全量90%的水溶解，(3)用lmol/L的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為5.(Γ6. 0，水加至全量，充分?jǐn)嚢?，混合均勻?br> 4.權(quán)利要求3所述注射液的制備方法，該方法步驟如下 配方組成布他磷丨OOg維生素 B120.0725g氫氧化鈉適量 對輕基苯甲酸甲酷I.Og 注射用水加至IOOOml制備工藝精密稱取處方量的對羥基苯甲酸甲酯用注射用水加熱溶解，后加入處方量的布他磷和維生素B12,加入處方量90%的水溶解，后用lmol/L的氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH為5.5,蒸懼水加至1000ml,充分?jǐn)嚢?混合均勻,取樣送檢合格后,在避菌潔凈的環(huán)境中,用適宜的濾器過濾至澄明，灌裝于洗凈、滅菌、干燥的棕色玻璃瓶，密封，以流通蒸汽100度滅菌30min,質(zhì)檢,包裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種藥物制劑和動物營養(yǎng)領(lǐng)域，具體是布他磷注射液的制備方法精密稱取處方量的對羥基苯甲酸甲酯用注射用水加熱溶解，后加入處方量的布他磷和維生素B12，加入處方量90%的水溶解，后用1mol/L的氫氧化鈉調(diào)節(jié)溶液的pH為5.0~6.0，蒸餾水加至1000ml。充分?jǐn)嚢瑁旌暇鶆?。取樣送檢合格后，在避菌潔凈的環(huán)境中，用適宜的濾器過濾至澄明，灌裝于洗凈、滅菌、干燥的棕色玻璃瓶，密封。以流通蒸汽100度滅菌30min，質(zhì)檢，包裝，即得。
文檔編號A61K31/714GK102908354SQ201210433439
公開日2013年2月6日 申請日期2012年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月2日
發(fā)明者郝智慧, 欒明娜, 賈德強(qiáng), 劉元元, 馮培生, 張瑞麗, 王艷玲, 沈巍 申請人:青島康地恩藥業(yè)股份有限公司, 菏澤普恩藥業(yè)有限公司