7-取代環(huán)己基喹唑啉衍生物及其制備方法和用途
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬藥物化學(xué)【技術(shù)領(lǐng)域】，涉及通式Ⅰ的喹唑啉衍生物，其中R1，R2，R3具有在說(shuō)明書(shū)中限定的含義。本發(fā)明涉及這些衍生物的制備方法，其與無(wú)機(jī)或有機(jī)的酸或堿所形成的生理上可接受的鹽，含有它們的藥物組合物。所述化合物具有有價(jià)值的藥理性質(zhì)，特別是對(duì)酪氨酸激酶所引起的信號(hào)傳導(dǎo)有顯著的抑制效果，對(duì)預(yù)防和治療惡性腫瘤具有顯著效果。本發(fā)明還包括其在預(yù)防和治療惡性腫瘤的使用用途。通式（Ⅰ）
【專(zhuān)利說(shuō)明】7-取代環(huán)己基喹唑啉衍生物及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及7-取代環(huán)己基喹唑啉衍生物及其制備方法，含有這些衍生物的藥物組合物和它們?cè)谥苽淇鼓[瘤藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]腫瘤是一系列以異常細(xì)胞失控增生和擴(kuò)散為特征的疾病，嚴(yán)重威脅人類(lèi)生命健康，據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年腫瘤死亡總數(shù)約790多萬(wàn)人，我國(guó)每年死于腫瘤患者人數(shù)約160多萬(wàn)，并逐漸增加，已成為城市人口第一位死因。近年來(lái)，隨著分子生物技術(shù)的不斷發(fā)展，醫(yī)學(xué)已經(jīng)證實(shí)，細(xì)胞功能活動(dòng)受到復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(signaling pathway)調(diào)控,信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常易引起腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、增值，因此，特異性針對(duì)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)開(kāi)發(fā)抗癌新藥已成為生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的重要熱點(diǎn)之一。
[0003]酪氨酸激酶是細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程中的調(diào)控因子，對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、有絲分裂等過(guò)程產(chǎn)生重要的影響。表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal growth factor receptor,EGFR)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)是酪氨酸激酶家族目前研究較多的抗癌靶標(biāo)，針對(duì)EGFR、VEGF為靶標(biāo)的小分子抑制劑陸續(xù)上市，例如吉非替尼、舒尼替尼等，該類(lèi)抑制劑通過(guò)選擇性抑制的作用，能顯著抑制人荷瘤裸鼠的腫瘤生長(zhǎng)，在臨床研究中，在非小細(xì)胞肺癌、晚期腎癌、晚期肝癌等方面的治療療效顯著?；谛滦桶邢蛞种苿┑某晒﹂_(kāi)發(fā)，近年來(lái)，探求EGFR、VEGF兩種靶標(biāo)共同抑制的途徑治療腫瘤的方法，已成為分子靶向抗腫瘤藥物新的熱點(diǎn)研究方向，臨床前以及臨床研究實(shí)驗(yàn)證實(shí)，聯(lián)合抑制EGFR、VEGF具有明顯的協(xié)同增效作用，相對(duì)單靶標(biāo)的治療途徑，對(duì)多種腫瘤表現(xiàn)出更顯著的抗腫瘤治療效果，且無(wú)明顯的交叉毒性作用?；谀壳暗难芯拷Y(jié)果，探尋和研究EGFR、VEGF的雙重抑制劑將是未來(lái)新藥開(kāi)發(fā)的重要策略。
[0004]ZD6474是由阿斯利康公司開(kāi)發(fā)的喹唑啉衍生物，是首個(gè)EGFR、VEGF的雙重抑制劑，于2011年4月在美國(guó)批準(zhǔn)上 市。WO 97/30035首次公開(kāi)了 ZD6474相似衍生物及其抗腫瘤的作用用途，W001/32651公開(kāi)了 ZD6474及其相似化合物的制備方法及制劑組方。文獻(xiàn)數(shù)據(jù)顯示，ZD6474對(duì)EGFR、VEGF均具有顯著的抑制作用，且對(duì)VEGF作用更強(qiáng)，IC50值分別約為170nmol和40nmol ;體內(nèi)抗腫瘤實(shí)驗(yàn)顯示ZD6474可以通過(guò)抑制血管生成的途徑對(duì)多種荷瘤裸鼠產(chǎn)生顯著的抗腫瘤作用；臨床上ZD6474對(duì)非小細(xì)胞肺癌、甲狀腺癌等患者的治療具有顯著的治療效果。
[0005]ZD6474具有良好的抗腫瘤作用，并成功上市，但是，本品在臨床上發(fā)現(xiàn)，易引起心臟QT時(shí)間延長(zhǎng)的現(xiàn)象，該癥狀隨劑量的增加，發(fā)生的幾率也隨之增加，停藥后自然恢復(fù)。該副作用的產(chǎn)生其主要原因是ZD6474能顯著抑制抑制hEGR(the humanether-a-go-go-relatedgene)鉀離子通道的活性，IC5tl約0.5umol,易導(dǎo)致心臟的毒副作用。如何，保留化合物對(duì)EGFR、VEGF的抑制活性，有效降低化合物對(duì)hEGR的抑制活性，對(duì)尋找有效、低毒的新藥是非常有意義的研究工作。
[0006]本發(fā)明專(zhuān)利是在ZD6474的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)之上，基于化學(xué)結(jié)構(gòu)片段化學(xué)結(jié)構(gòu)性質(zhì)對(duì)hEGR離子通道選擇性影響因素的考慮，對(duì)ZD6474進(jìn)行有目的的結(jié)構(gòu)改造，通過(guò)喹唑啉4位、7位取代基團(tuán)的改變，我們篩選獲得7-取代環(huán)己基喹唑啉衍生物能顯著抑制EGFR、VEGF，且對(duì)hEGR抑制活性較低的新型結(jié)構(gòu)化合物，此類(lèi)新結(jié)構(gòu)衍生物在腫瘤的治療中將具有較高的研究與實(shí)用價(jià)值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的是提供一類(lèi)7-取代環(huán)己基喹唑啉衍生物，以及該類(lèi)化合物在惡性腫瘤治療藥物中的用途。
[0008]本發(fā)明的另一個(gè)目的在于，公開(kāi)了以7-取代環(huán)己基喹唑啉衍生物為主要活性成分的藥物組合物。
[0009]本發(fā)明如通式I所示的7-取代環(huán)己基喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
[0010]
【權(quán)利要求】
1.具有通式I結(jié)構(gòu)的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽:
2.如權(quán)利要求1所述的具有通式I結(jié)構(gòu)的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中帶有R1取代的苯基選自2-氟-4-溴苯基，2-氟-3-氯苯基，3-氟苯基，3,4- 二氟苯基，2-氣_3_氣_4_漠苯基,2-氣_3，4- 二氣苯基，3-漠-4-甲基苯基,3- 二氣甲基苯基,3-甲氧基苯基。
3.如權(quán)利要求1所述的具有通式I結(jié)構(gòu)的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為氫，甲氧基。
4.如權(quán)利要求1所述的具有通式I結(jié)構(gòu)的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3單取代或多取代的環(huán)己基選自3，4-二羥基-環(huán)己基，4-甲氧基-3-羥基-環(huán)己基，4-甲磺酰氧基-3-羥基-環(huán)己基，4-氨基-3-羥基-環(huán)己基，4-甲氨基-3-羥基-環(huán)己基，4-二甲氨基-3-羥基-環(huán)己基。
5.如權(quán)利要求1所述的一種具有通式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，選自: 4- (2-氟-4-溴苯基)-6-甲氧基-7- (3，4- 二羥基-環(huán)己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (2-氟-3-氯苯基)-6-甲氧基-7- (3，4- 二羥基-環(huán)己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (3-氟苯基)-6-甲氧基-7- (3，4- 二羥基-環(huán)己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (3，4-二氟苯基)-6-甲氧基-7- (3，4-二羥基-環(huán)己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (2-氟-3-氯-4-溴苯基)-6-甲氧基-7- (3，4- 二羥基-環(huán)己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (2-氟-3，4- 二氯苯基)-6-甲氧基-7- (3，4- 二羥基-環(huán)己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (3-溴-4-甲基苯基)-6-甲氧基-7- (3，4- 二羥基-環(huán)己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (3-三氟甲基苯基)-6-甲氧基-7- (3，4-二羥基-環(huán)己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (3-甲氧基苯基)-6-甲氧基-7- (3，4- 二羥基-環(huán)己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (2-氟-4-溴苯基)-7- (3，4- 二羥基-環(huán)己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (2-氟-4-溴苯基)-6-甲氧基-7- (4-甲氧基-3-羥基-環(huán)己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (2-氟-4-溴苯基)-6-甲氧基-7- (4-甲磺酰氧基-3-羥基-環(huán)己基)甲氧基)喹唑啉；4- (2-氟-4-溴苯基)-6-甲氧基-7- (4-氨基-3-羥基-環(huán)己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (2-氟-4-溴苯基)-6-甲氧基-7- (4-甲氨基-3-羥基-環(huán)己基)甲氧基)喹唑啉； 4- (2-氟-4-溴苯基)-6-甲氧基-7- (4-二甲氨基-3-羥基-環(huán)己基)甲氧基)喹唑啉。
6.如權(quán)利要求1所述的具有通式I結(jié)構(gòu)的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其藥學(xué)上可接受的鹽為式I化合物與無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸成鹽。
7.如權(quán)利要求6所述的具有通式I結(jié)構(gòu)的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其藥學(xué)上可接受的鹽為:鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽，苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、?；撬猁}。
8.一種如權(quán)利要求1所述的具有通式I結(jié)構(gòu)的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法，其特征在于: 以(II)和(III)為起始原料，在有機(jī)溶煤中，堿性的條件下，于5-100°C，保溫反應(yīng)2-48h，經(jīng)酯化反應(yīng)制備獲得(IV)； (IV)和(V)在DMF中，堿性的 條件下，于10-100°C反應(yīng)2_48h，制備獲得(VI)； 化合物(VI)在水溶液中，堿性的條件下，pH值為9-12，高錳酸鉀為氧化劑，于0-100°C反應(yīng)2-48h，制備獲得(1-1)； 化合物(VI)在雙氧水條件下，經(jīng)環(huán)氧化反應(yīng)，制備獲得(VII);化合物(VII)與單取代或雙取代的有機(jī)胺，經(jīng)氮烷基化反應(yīng)，制備獲得(1-2-1-10)。
9.如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于:所述的堿性條件包括有機(jī)堿三乙胺、批啶；無(wú)機(jī)堿碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉。
10.如權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)所述的一種具有通式I結(jié)構(gòu)的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備抗腫瘤藥物中的用途。
11.一種藥物組合物，其特征在于，含有如權(quán)利要求1所述的通式I結(jié)構(gòu)的喹唑啉衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及適當(dāng)?shù)妮d體或賦形劑。
12.如權(quán)利要求11所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物包括各種固體口服制劑、液體口服制劑、注射劑。
【文檔編號(hào)】A61P35/00GK103804308SQ201210436369
【公開(kāi)日】2014年5月21日 申請(qǐng)日期:2012年11月6日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月6日
【發(fā)明者】李祎亮, 石玉, 張士俊, 商倩, 鄒美香, 徐為人, 湯立達(dá) 申請(qǐng)人:天津藥物研究院