一種碳酸氫鈉注射液及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種碳酸氫鈉注射液及其制備方法，所述碳酸氫鈉注射液的pH值為8.7～9.5。在此pH條件下，該溶液中各組分的組成為：碳酸鈉：1.62×10-2mol/L～8.98×10-2mol/L，碳酸氫鈉：0.505mol/L～0.581mol/L；碳酸：3.83×10-4mol/L～2.76×10-3mol/L。經(jīng)深入研究發(fā)現(xiàn)本發(fā)明碳酸氫鈉注射液在8.7～9.5的pH值范圍內(nèi)具有更好的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。制備過程中不需要加入過量的CO2以保持產(chǎn)品pH值。它能有效地提供足夠的外源性碳酸氫鹽?？赏茢嗯R床應(yīng)用過程中能降低普通碳酸氫鈉注射液導(dǎo)致的高碳酸血癥、細(xì)胞內(nèi)迅速酸化而導(dǎo)致乳酸性酸中毒加重等副作用。
【專利說明】一種碳酸氫鈉注射液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種注射液及其制備方法，具體涉及一種碳酸氫鈉注射液及其制備方法，屬于制藥【技術(shù)領(lǐng)域】。
【背景技術(shù)】
[0002]人類在生命活動中，總要不斷地攝入或排出許多酸性或堿性物質(zhì)，因而人體的血液是一種含有多種物質(zhì)的混合液體。一個健康人的血液的PH能夠穩(wěn)定地維持在7.35~
7.45之間。人類血液的PH值總是維持在7.35-7.45之間，是由于血液中HCO3^ H2CO3只允許在一定范圍。血液中有兩對電離平衡，一對是HCO3-(堿性)和H2CO3 (酸性)的平衡，另一對是ΗΡ042_(堿性)和Η2Ρ042_(酸性)的平衡。其中H2CO3和HC03_物質(zhì)的量之比為1: 20，維持血液的pH為7.4。
[0003]正常情況下，當(dāng)酸性物質(zhì)進(jìn)入血液時，電離平衡向生成碳酸的方向進(jìn)行，過多的碳酸由肺部加重呼吸排出二氧化碳，減少的HC03_由腎臟調(diào)節(jié)補(bǔ)充，使血液中HC03_與H2CO3仍維持正常的比值，使PH保持穩(wěn)定。當(dāng)有堿性物質(zhì)進(jìn)入人體血液，跟H2CO3作用，上述平衡向逆反應(yīng)方向移動，過多的HC03_由腎臟吸收，同時肺部呼吸變淺，減少二氧化碳的排出，血液的PH仍保持穩(wěn)定。然而，當(dāng)發(fā)生腎功能障礙、肺功能衰退或腹瀉、高燒等疾病時，血液中的!1(:03_和H2CO3比例失調(diào),就會造成酸中毒或堿中毒。碳酸氫鈉注射液為糾正堿中毒的主要治療藥物。目前常用碳酸氫鈉注射液的pH值范圍:7.5~8.5,根據(jù)一般條件下碳酸氫鈉的PH值分布情況分析，為了讓碳酸氫鈉注射液pH維持在7.5~8.5，必須添加過量的二氧化碳。但過量二氧化碳的添 加會引起一些不良的后果，并會影響治療終止點的誤判。因為CO2自由彌散透過細(xì)胞膜，細(xì)胞內(nèi)酸中毒較重。靜注碳酸氫鈉使PH和CO2同時升高，左心室收縮壓隨即下降。細(xì)胞內(nèi)外CO2的平衡極快，而碳酸氫根的平衡較慢，約10分鐘。因此，細(xì)胞內(nèi)CO2壓力急性升高，迅速酸化，器官功能下降，乳酸清除下降，乳酸性酸中毒加重，引起動脈血氧含量下降、組織供氧不足等。
[0004]乳酸性酸中毒的產(chǎn)生會影響酸中毒治療節(jié)點的判斷，根據(jù)一般的治療原則，酸中毒需要將血液PH值糾正至7.4。當(dāng)存在乳酸性酸中毒時，因為全身氧供恢復(fù)后，乳酸生成減少、清除增多，乳酸轉(zhuǎn)化為葡萄糖、CO2和水時，酸血癥隨之自行糾正。在乳酸完全清除前糾正PH值至正常，則乳酸代謝后pH可能會高于正常，引起反跳性堿化現(xiàn)象。代謝性堿中毒可抑制嚴(yán)重冠心病和慢性心室功能低落的病人的心肌和全身氧供。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明目的在于提供一種碳酸氫鈉注射液，本發(fā)明的另一個目的是提供該碳酸氫鈉注射液的制備方法。
[0006]本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的。
[0007]本發(fā)明碳酸氫鈉注射液的pH值為8.7~9.5。在此PH值條件下，該溶液對應(yīng)的各組分組成為:碳酸鈉:1.62 X 10_2mol/L~8.98 X 10_2mol/L，碳酸氫鈉:0.505mol/L~0.581mol/L ;碳酸:3.83 X l(T4mol/L~2.76 X l(T3mol/L。
[0008]本發(fā)明碳酸氫鈉注射液可按如下方法制備:
[0009]A)將碳酸氫鈉5重量份溶解于20~100體積份的注射用水中，溶解溫度為25~100°C，得到溶解液；
[0010]B)將所述的溶解液，直接補(bǔ)加適量水至100體積份；
[0011]C)將所述的溶解液濾過，灌封于中性硼硅玻璃瓶或塑料包裝材料中；
[0012]D)將灌封后的中間廣品進(jìn)彳丁滅囷；
[0013]E)將所述滅菌后的產(chǎn)品放置至pH值為8.7~9.5。
[0014]所述步驟B)可以為:將所述的溶解液，加入活性炭吸附，過濾除去活性炭，補(bǔ)加水至100體積份。所述活性炭的用量為溶液總量的0.01~0.5% (g/ml)。
[0015]所述步驟B)還可以為:將所述的溶解液，直接補(bǔ)加水至100體積份，調(diào)PH值至
7.7 ~9.4。
[0016]所述步驟B)還可以為:將所述的溶解液，加入活性炭吸附，過濾除去活性炭，補(bǔ)加水至100體積份，調(diào)PH值至7.7~9.4。
[0017]所述活性炭的用量為溶液總量的0.01~0.5% (g/ml)。
[0018]pH值可通過通入CO2或加入乳酸、NaOH等方式來調(diào)節(jié)。
[0019]步驟C)所述滅菌條件為:115°C~121°C保溫8~30分鐘滅菌。
[0020]步驟E)所述的放置條件可以是:溫度:5°C~40°C、相對濕度:18%~90%、時間:0天~24個月。
[0021]所述重量份與體積份的單位對應(yīng)關(guān)系為克/毫升。
[0022]本發(fā)明碳酸氫鈉注射液的包裝材料為中性硼硅玻璃瓶，或以聚丙烯、聚乙烯中的一種或幾種為主要材質(zhì)的塑料包裝材料包括但不限于聚丙烯輸液瓶、直立式聚丙烯輸液袋、多層共擠輸液袋、聚丙烯和苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯共聚物共混輸液袋。在塑料包裝材料外層還可添加氣體阻隔材料。
[0023]本發(fā)明的顯著效果是:(I)經(jīng)深入研究發(fā)現(xiàn)本發(fā)明碳酸氫鈉注射液在8.7^9.5的PH值范圍內(nèi)具有更好的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。(2)制備過程中不需要加入過量的CO2以保持產(chǎn)品pH值。(3)它能有效地提供足夠的外源性碳酸氫鹽。(4)可推斷臨床應(yīng)用過程中能降低普通碳酸氫鈉注射液導(dǎo)致的高碳酸血癥、細(xì)胞內(nèi)迅速酸化而導(dǎo)致乳酸性酸中毒加重等副作用。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0024]附圖1:不同pH條件碳酸根-碳酸氫根-碳酸分別趨勢圖
[0025]下述實驗例和實施例用于進(jìn)一步說明但不限于本發(fā)明。
[0026]實驗例1:不同pH值碳酸氫鈉注射液穩(wěn)定性研究
[0027]取注射用水9000ml，冷卻至35°C，加入碳酸氫鈉原料750g，攪拌溶解后，加入3g活性炭，攪拌15分鐘后，濾過，加冷卻的注射用水至15000ml，分取藥液8份，每份1500ml分別用CO2或NaOH調(diào)節(jié)至所需pH值(具體詳見表1 )，灌裝于聚丙烯輸液瓶中(100ml/瓶)，焊蓋，121°C保溫12分鐘滅菌。分別取上述試驗樣品，參照《中國藥典》2010年版二部附錄XIX C及藥物穩(wěn)定性試驗指導(dǎo)原則，于40°C ±2°C、相對濕度25%±5%的條件下放置6個月，分別于0、3、6月末取樣檢測pH值、不溶性微粒和可見異物，結(jié)果見表1:
[0028]表1不同pH值碳酸氫鈉注射液穩(wěn)定性考察結(jié)果
[0029]
【權(quán)利要求】
1.一種碳酸氫鈉注射液，其特征在于所述碳酸氫鈉注射液的PH值為8.7~9.5。
2.如權(quán)利要求1所述的碳酸氫鈉注射液，其特征在于該注射液中各組分的組成為:碳酸鈉:1.62X lOU/L~8.98 X l(T2mol/L，碳酸氫鈉:
0.505mol/L~0.581mol/L ;碳酸:3.83 X l(T4mol/L~2.76 X l(T3mol/L。
3.如權(quán)利要求1所述的碳酸氫鈉注射液，其特征在于該注射液是由如下方法制備而成: A)將碳酸氫鈉5重量份溶解于20~100體積份的注射用水中，溶解溫度為25~100°C，得到溶解液； B)將所述的溶解液，直接補(bǔ)加適量水至100體積份； C)將所述的溶解液濾過，灌封于中性硼硅玻璃瓶或塑料包裝材料中； D)將灌封后的中間產(chǎn)品進(jìn)行滅菌； E)將所述滅菌后的產(chǎn)品放置至pH值為8.7~9.5。
4.如權(quán)利要求3所述的碳酸氫鈉注射液，其特征在于所述步驟B)為:將所述的溶解液，加入活性炭吸附，過濾除去活性炭，補(bǔ)加水至100體積份。
5.如權(quán)利要求3所述的碳酸氫鈉注射液，其特征在于所述步驟B)為:將所述的溶解液，直接補(bǔ)加水至100體積份 ，調(diào)PH值至7.7~9.4。
6.如權(quán)利要求3所述的碳酸氫鈉注射液，其特征在于所述步驟B)為:將所述的溶解液，加入活性炭吸附，過濾除去活性炭，補(bǔ)加水至100體積份，調(diào)PH值至7.7~9.4。
7.如權(quán)利要求4或6所述的碳酸氫鈉注射液，其特征在于所述步驟B)中活性炭的用量為溶液總量的0.01~0.5%。
8.如權(quán)利要求5或6所述的碳酸氫鈉注射液，其特征在于所述步驟B)中pH值通過通入CO2或加入乳酸、NaOH來調(diào)節(jié)。
9.如權(quán)利要求3所述的碳酸氫鈉注射液，其特征在于步驟C)所述滅菌條件為:115°C~121 °C保溫8~30分鐘滅菌。
10.如權(quán)利要求2所述的碳酸氫鈉注射液，其特征在于步驟E)所述的放置條件是:溫度:5°C~40°C、相對濕度:18%~90%、時間:0天~24個月。
11.如權(quán)利要求3所述的碳酸氫鈉注射液，其特征在于所述碳酸氫鈉注射液的包裝材料為中性硼硅玻璃瓶，或以聚丙烯、聚乙烯中的一種或幾種為主要材質(zhì)的塑料包裝材料。
12.如權(quán)利要求11所述的碳酸氫鈉注射液，其特征在于所述塑料包裝材料包括聚丙烯輸液瓶、直立式聚丙烯輸液袋、多層共擠輸液袋、聚丙烯和苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯共聚物共混輸液袋。
13.如權(quán)利要求11或12所述的碳酸氫鈉注射液，其特征在于在塑料包裝材料外層還添加氣體阻隔材料。
14.如權(quán)利要求1或2所述碳酸氫鈉注射液的制備方法，其特征在于該方法為: A)將碳酸氫鈉5重量份溶解于20~100體積份的注射用水中，溶解溫度為25~100°C，得到溶解液； B)將所述的溶解液，直接補(bǔ)加適量水至100體積份； C)將所述的溶解液濾過，灌封于中性硼硅玻璃瓶或塑料包裝材料中； D)將灌封后的中間產(chǎn)品進(jìn)行滅菌；E)將所述滅菌后的產(chǎn)品放置至pH值為8.7~9.5。
15.如權(quán)利要求14所述碳酸氫鈉注射液的制備方法，其特征在于所述步驟B)為:將所述的溶解液，加入活性炭吸附，過濾除去活性炭，補(bǔ)加水至100體積份。
16.如權(quán)利要求14所述碳酸氫鈉注射液的制備方法，其特征在于所述步驟B)為:將所述的溶解液，直接補(bǔ)加水至100體積份，調(diào)PH值至7.7~9.4。
17.如權(quán)利要求14所述碳酸氫鈉注射液的制備方法，其特征在于所述步驟B)為:將所述的溶解液，加入活性炭吸附，過濾除去活性炭，補(bǔ)加水至100體積份，調(diào)PH值至7.7~9.4。
18.如權(quán)利要求15或17所述碳酸氫鈉注射液的制備方法，其特征在于所述步驟B)中活性炭的用量為溶液總量的0.01~0.5%。
19.如權(quán)利要求16或17所述碳酸氫鈉注射液的制備方法，其特征在于所述步驟B)中pH值通過通入CO2或加入乳酸、NaOH來調(diào)節(jié)。
20.如權(quán)利要求14所述碳酸氫鈉注射液的制備方法，其特征在于步驟C)所述滅菌條件為:115°C~121 °C保溫8~30分鐘滅菌。
21.如權(quán)利要求14所述碳酸氫鈉注射液的制備方法，其特征在于步驟E)所述的放置條件是:溫度:5°C~40°C、相對濕度:18%~90%、時間:0天~24個月。
【文檔編號】A61K9/08GK103800285SQ201210437339
【公開日】2014年5月21日 申請日期:2012年11月6日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月6日
【發(fā)明者】羅琴, 孔繁貴, 林保全, 魏胄, 白俊毅, 王利春, 梁隆, 程志鵬 申請人:四川科倫藥業(yè)股份有限公司