專利名稱：一種乙酰地蒽酚軟膏及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種乙酰地蒽酚軟膏及其制備方法。
背景技術(shù)：
銀屑病(psoriasis)是一種常見(jiàn)的慢性炎癥性的免疫介導(dǎo)的皮膚病，可累及皮膚、黏膜、甲、關(guān)節(jié)，患者多為青壯年，具有易于復(fù)發(fā)、病程長(zhǎng)的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者的生活、工作和社交，甚至受到歧視，造成精神傷害。歐洲白種人的銀屑病患病率為2%左右，美國(guó)的患病率為4.6%。中國(guó)1984年調(diào)查發(fā)現(xiàn)銀屑病的患病率為O. 123%。隨著城市化進(jìn)程加快、環(huán)境污染、社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)加劇等各種因素，中國(guó)銀屑病的患病率正在逐年增加。根據(jù)2010年山西省太原市、四川省西昌市、河北省廊坊市、河南省焦作市、山東省淄博市和內(nèi)蒙古自治區(qū)海拉爾市共六個(gè)不同地域城市的銀屑病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，目前銀屑病的患病率已經(jīng)增長(zhǎng)為O. 47%。估計(jì)目前我國(guó)銀屑病現(xiàn)癥患者已超過(guò)300萬(wàn)人，由于該病是在遺傳背景的基礎(chǔ)上由內(nèi)外觸發(fā)因素激發(fā)的多基因不規(guī)則遺傳性疾病，現(xiàn)階段根治本病是困難的。因此探討安全有效，長(zhǎng)期應(yīng)用無(wú)毒副作用且價(jià)格低廉，使用方便的藥物就顯得特別重要。目前國(guó)內(nèi)外治療銀屑病藥物的研究熱點(diǎn)是生物制劑，該類藥物雖然有效，但是價(jià)格昂貴，每年治療費(fèi)用每例患者超過(guò)I萬(wàn)元。在銀屑病的諸多療法中，外用藥治療是最重要的治療手段之一，對(duì)于多數(shù)患者而言，正確選擇和使用外用藥即可使病情得到有效控制乃至緩解，遺憾的是目前尚缺乏一種理想的外用藥物?，F(xiàn)行的抗銀屑病外用藥主要包括以下幾類糖皮質(zhì)激素、維生素D衍生物、焦油類、維A酸類和地蒽酚。上述藥物雖然有效，但存在以下缺點(diǎn)糖皮質(zhì)激素外用可致局部皮膚萎縮，毛細(xì)血管擴(kuò)張、毛囊炎等，大面積應(yīng)用還可能導(dǎo)致全身吸收而產(chǎn)生系統(tǒng)副作用，甚至使病情加?。唤褂皖愑捎谄涔逃械漠愇都坝臀鄣貌坏接行Э朔禄颊唠y以接受；維生素D衍生物國(guó)內(nèi)尚不能生產(chǎn)，依賴進(jìn)口，價(jià)格昂貴難以推廣；維A酸類藥物具有明顯的刺激和光敏作用。地蒽酹(Dithranol)又名蒽林(Anthralin)、二輕蒽酹，商品名色格諾林(Cignolin)，化學(xué)名1，8_二羥基-9-蒽酮，為人工合成的蒽酮衍生物，用于治療銀屑病已經(jīng)有92年的歷史。1876年Balmanno Squire首先報(bào)告大黃酸(Chrysopha-nic acid)軟膏用于治療銀屑病有效，大黃酸來(lái)自巴西的柯椏樹(shù)木材中含有的柯椏粉(Goa powder)，以后證實(shí)柯極粉中的有效成分是柯極素(Chrysarobin)。1916年Galewsky等合成了地蒽酹用于銀屑病的治療。地蒽酚是強(qiáng)還原劑，具有通過(guò)減少DNA合成抑制表皮細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)上皮細(xì)胞分化、使皮損中有關(guān)酶恢復(fù)正常、抗炎癥等發(fā)揮治療銀屑病的作用[1]。地蒽酚不穩(wěn)定，在暗處即可自身氧化，在日光、紫外線照射、暴露于空氣、高溫、堿性環(huán)境下可明顯加快氧化的速度。主要的氧化產(chǎn)物為1，8_ 二羥蒽醌、地蒽酚二聚體和蒽醌二聚體。1，8_ 二羥蒽醌仍不穩(wěn)定，可被進(jìn)一步氧化。經(jīng)過(guò)更高級(jí)的二聚化和多聚化，地蒽酚衍生物變得穩(wěn)定而且不可溶。其中間產(chǎn)物如地蒽酚陰離子、地蒽酚游離基和氧游離基被認(rèn)為具有抗銀屑病活性，同時(shí)也是刺激性紅斑的原因[2]。地蒽酚在表皮發(fā)揮作用最強(qiáng)，外用地蒽酚白凡士林軟膏于銀屑病皮損60分鐘后，絕大部分1，8_ 二羥蒽醌以及少量的地蒽酚二聚體和地蒽酚聚集在銀屑病皮損表皮內(nèi)。正常皮膚接觸后約在48 72小時(shí)后出現(xiàn)紅斑，并能持續(xù)I周，某些個(gè)體或應(yīng)用高劑量，24小時(shí)就會(huì)出現(xiàn)紅斑，48小時(shí)出現(xiàn)浸潤(rùn)，而這種急性反應(yīng)與炎癥介質(zhì)的釋放有關(guān)。研究證實(shí)，堿性磷酸酶是炎癥過(guò)程毛細(xì)血管受影響的標(biāo)記，也是地蒽酚炎癥反應(yīng)最有效的標(biāo)記?？菇M胺藥或非留體抗炎藥不能改變地蒽酚的炎癥反應(yīng)。其引起炎癥的介質(zhì)類型仍有待于闡明。地蒽酚經(jīng)皮入血的吸收率非常低，主要以氧化產(chǎn)物的形式從尿中排出[2_3]。二十世紀(jì)八十年代以來(lái)國(guó)內(nèi)外不少學(xué)者開(kāi)展了尋找地蒽酚衍生物的研究，發(fā)現(xiàn)10- 丁酰地蒽酚沒(méi)有明顯的刺激皮膚和染色的副作用，基礎(chǔ)研究表明10- 丁酰地蒽酚有與地蒽酚相似的作用，但是到目前還沒(méi)有10-丁酰地蒽酚制劑作為新藥上市的報(bào)道，說(shuō)明其療效有待于驗(yàn)證。從理論上講，地蒽酚衍生物側(cè)鏈越長(zhǎng)，化學(xué)結(jié)構(gòu)越穩(wěn)定，刺激性越小，但是療效越小。研究合成側(cè)鏈較小的地蒽酚衍生物具有更實(shí)際的意義[4_5]。國(guó)內(nèi)馬道銘等1984年以地蒽酚、乙酰氯為原料合成10-乙酰地蒽酚[6]，應(yīng)用質(zhì)譜分析(MS)、紅外光譜分析(IR)及1H核磁共振光譜分析(氫譜，1HMR)，確定了其結(jié)構(gòu)式m ；選擇軟膏劑型并觀察了 10-乙酰地蒽酚的療效，發(fā)現(xiàn)10-乙酰地蒽酚軟膏療效與地蒽酚軟膏作用相似，但是刺激和染色的不良反應(yīng)明顯減少[8]。但是，上述軟膏劑僅是單純考察了原料的療效差別，對(duì)于各種影響軟膏劑藥效的原料及輔料因素并未考察，因此提供一種生物利用度高、臨床療效確切、副作用小的乙酰地蒽酚軟膏劑具有重要的意義。參考文獻(xiàn)[I]張福仁.蒽林的抗銀屑病機(jī)制及其臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展.國(guó)外醫(yī)學(xué)皮膚病學(xué)分冊(cè)，1989，15(5) :261-264.[2]Mustakallio KK. Irritation, staining and antipsoriatic activity of10-acyl analogues ofanthralin. Br J Dermatol，1981，105 (Suppl 20) :23-27.[3]Mustakallio KK. Irritation and staining by dithranol(anthralin)andrelated compounds I.Estimation with chamber testing and contact thermography.Acta Derm Venereol Suppl (Stockh) · 1979，59(85) :125-132.[4]Mustakallio KK. Irritation and staining by dithranol(anthralin)and related compounds 11. Structure activity relationships among10-meso-substituted acyl analogues. Acta DermVenereol. 1980 ；60(2) :169-171.[5]Wiegrebe W, Muller K. Treatment of psoriasis with anthrones-chemicalprinciples， biochemical aspects， and approaches to the design of novelderivatives. SkinPharmccol，1995,8(1) :1-24.[6]馬道銘，王莉莉.10-乙酰蒽林的合成.醫(yī)藥工業(yè)，1984，15 (10) :4_6.[7]馬道銘，王莉莉，江榮.10-乙酰蒽林和蒽林的色譜分析及其穩(wěn)定性研究.醫(yī)藥工業(yè)，1987，18(1) :13-15.[8]邵長(zhǎng)庚，馬道銘，王莉莉，等.10-乙酰蒽林軟膏和蒽林軟膏抗銀屑病療效比較的研究.臨床皮膚科雜志，1984，13 (6) :12-13.

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種乙酰地蒽酚軟膏劑及其制備方法。
本發(fā)明所提供的乙酰地蒽酚軟膏劑，由下述質(zhì)量百分含量的原料組成乙酰地蒽酚O. 12-1. 20%和白凡士林98. 80-99. 88% ;所述乙酰地蒽酚的粒徑為10-80 μ m。所述乙酰地蒽酚軟膏劑具體可分為三種規(guī)格乙酰地蒽酚含量O. 12%,0.6%,
I.2%。制備上述乙酰地蒽酚軟膏劑的方法，包括下述步驟I)取乙酰地蒽酚粉碎至粒徑為10-80 μ m，備用；2)取白凡士林加熱熔融后趁熱濾過(guò)，除去雜質(zhì)；然后再加熱到145_155°C保溫1_2小時(shí)進(jìn)行滅菌和除去水分，備用；3)待白凡士林溫度降至45-55 °C，取乙酰地蒽酚質(zhì)量5-20倍的所述白凡士林(基質(zhì))與步驟I)粉碎后的主藥(乙酰地蒽酚)混合研磨，然后加入到剩余的基質(zhì)中，均質(zhì)攪拌15 30分鐘，使主藥與基質(zhì)混合均勻并冷卻至凝固，即得乙酰地蒽酚軟膏劑。所述方法還包括對(duì)乙酰地蒽酚軟膏劑含量進(jìn)行檢查；灌裝、包裝、全檢的步驟。本發(fā)明提供的乙酰地蒽酚軟膏劑為油脂性軟膏。乙酰地蒽酚為主藥，白凡士林為油脂性輔料，涂于皮膚上能形成封閉性油膜，促進(jìn)皮膚水合作用，對(duì)表皮有軟化和保護(hù)作用；此類基質(zhì)不腐敗、不易長(zhǎng)菌，處方簡(jiǎn)單，工藝流程簡(jiǎn)單，成本低。藥效學(xué)研究表明，本發(fā)明制備的乙酰地蒽酚軟膏低劑量組(O. 15% )、中劑量組(O. 3% )、高劑量組(O. 6% )三個(gè)劑量組均對(duì)小鼠尾部鱗片中顆粒層形成有顯著的促進(jìn)作用，有顆粒層的鱗片數(shù)顯著多于空白對(duì)照組。乙酰地蒽酚軟膏對(duì)顆粒層形成的作用隨劑量的增大而增強(qiáng)。乙酰地蒽酚軟膏可以使表皮角化不全轉(zhuǎn)為正常。乙酰地蒽酚蠟條O. 03%、O. 06%,O. 12%組對(duì)小鼠陰道上皮細(xì)胞有絲分裂有抑制作用，并且隨劑量的增大抑制作用增強(qiáng)。O. 12%乙酰地蒽酚蠟條對(duì)表皮細(xì)胞的異常增生有治療作用。SD大鼠和小型豬乙酰地蒽酚軟膏單次給藥毒性試驗(yàn)結(jié)果表明動(dòng)物均未見(jiàn)明顯全身毒性反應(yīng)，給藥處皮膚均可見(jiàn)輕微刺激性，刺激性可自行好轉(zhuǎn)或恢復(fù)。SD大鼠和小型豬經(jīng)皮給予乙酰地蒽酚軟膏90天反復(fù)給藥毒性試驗(yàn)，出現(xiàn)不同程度的染色，與對(duì)照組比較，各給藥組動(dòng)物各項(xiàng)指標(biāo)均未見(jiàn)明顯差另1J。綜上所述，本發(fā)明制備的乙酰地蒽酚軟膏其療效不低于地蒽酚軟膏，刺激性和染色副作用較輕，市場(chǎng)前景良好。該乙酰地蒽酚軟膏均勻，細(xì)膩，易于涂布于皮膚，易于藥物的吸收；質(zhì)量穩(wěn)定，工藝操作簡(jiǎn)便易行。與上市藥品乙酰地蒽酚軟膏相比，療效相當(dāng)，副作用減輕。


圖I為本發(fā)明提供的乙酰地蒽酚軟膏的生產(chǎn)工藝流程圖。圖2為實(shí)施例6中末次給藥后24h :基質(zhì)對(duì)照組外觀體征及用藥局部情況。圖3為實(shí)施例6中末次給藥后24h 100目給藥組外觀體征及用藥局部情況。圖4為實(shí)施例6中末次給藥后24h :180目給藥組外觀體征及用藥局部情況。圖5為實(shí)施例6中末次給藥后24h :超微粉給藥組用藥局部可見(jiàn)紅腫、出血結(jié)痂等明顯刺激反應(yīng)。圖6為實(shí)施例6中給藥結(jié)束100目給藥組與基質(zhì)對(duì)照組剪取尾根比較。圖7為實(shí)施例6中給藥結(jié)束180目給藥組與基質(zhì)對(duì)照組剪取尾根比較。
圖8為實(shí)施例6中給藥結(jié)束超微粉給藥組較基質(zhì)對(duì)照組剪取尾根有明顯的變化。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明，但本發(fā)明并不局限于此。下述實(shí)施例中所述實(shí)驗(yàn)方法，如無(wú)特殊說(shuō)明，均為常規(guī)方法；所述試劑和材料，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑獲得。實(shí)施例I、乙酰地蒽酚劑型選擇依據(jù)I輔料相容性試驗(yàn)因乙酰地蒽酚為地蒽酚的10位乙?；苌铮瑑烧叻肿咏Y(jié)構(gòu)近似，理化性質(zhì)比較類似，作用機(jī)理也基本相同，2010年版藥典收載的地蒽酚的制劑為地蒽酚軟膏，初步確定乙酰地蒽酚的制劑為軟膏。軟膏有油脂型軟膏、乳膏、水溶性軟膏凝膠等不同類型的軟膏。為確定乙酰地蒽酚的劑型，選擇了與軟膏相關(guān)的15種輔料和添加劑進(jìn)行了相容性試驗(yàn)。I. I輔料和添加劑的種類輔料有凡士林(白)、固體石蠟、液體石蠟、羊毛脂、二甲基硅油、硬脂酸、十八醇、單硬脂酸甘油酯、甘油、丙二醇；添加劑有吐溫80，三乙醇胺、十二烷基硫酸鈉、尼泊金乙酯、丁羥基甲苯。I. 2主藥與輔料和添加劑的混合對(duì)于輔料用量較大的，按乙酰地蒽酚軟膏最高規(guī)格I. 2%計(jì)算，可按主藥輔料=I 50的比例混合，即凡士林(白)、固體石蠟、液體石蠟、羊毛脂、二甲基硅油、硬脂酸、十八醇、單硬脂酸甘油酯、甘油、丙二醇、吐溫-80和十二烷基硫酸鈉等；用量較少的，可按主藥輔料=I I的比例混合，即三乙醇胺、尼泊金乙酯和丁羥基甲苯。I. 3觀察條件與結(jié)果上述樣品混合后，置于燒杯中，敞口室溫放置10天，用肉眼觀察外觀顏色的變化。結(jié)果見(jiàn)表I表I輔料相容性試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種乙酰地蒽酚軟膏劑，由下述質(zhì)量百分含量的原料組成乙酰地蒽酚O. 12-1. 20%和白凡士林98. 80-99. 88% ;所述乙酰地蒽酚的粒徑為10-80 μ m。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的乙酰地蒽酚軟膏劑，其特征在于所述乙酰地蒽酚軟膏劑，由下述質(zhì)量百分含量的原料組成乙酰地蒽酚O. 12%和白凡士林99. 88%。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的乙酰地蒽酚軟膏劑，其特征在于所述乙酰地蒽酚軟膏劑，由下述質(zhì)量百分含量的原料組成乙酰地蒽酚O. 60%和白凡士林99. 40%。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的乙酰地蒽酚軟膏劑，其特征在于所述乙酰地蒽酚軟膏劑，由下述質(zhì)量百分含量的原料組成乙酰地蒽酚I. 20%和白凡士林98. 80%。
5.制備權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的乙酰地蒽酚軟膏劑的方法，包括下述步驟.1)取所述質(zhì)量百分含量的乙酰地蒽酚原料粉碎至粒徑為10-80μ m，備用；.2)取所述質(zhì)量百分含量的白凡士林加熱熔融后趁熱濾過(guò)，除去雜質(zhì)；然后再加熱到145-155°C保溫1-2小時(shí)進(jìn)行滅菌和除去水分，備用；.3)待白凡士林溫度降至45-55°C時(shí)，取乙酰地蒽酚質(zhì)量5-20倍的所述白凡士林與步驟I)得到的粉碎后的乙酰地蒽酚混合研磨，然后加入到剩余白凡士林中，均質(zhì)攪拌15 30分鐘，使乙酰地蒽酚與白凡士林混合均勻并冷卻至凝固，即得乙酰地蒽酚軟膏劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述方法還包括對(duì)乙酰地蒽酚軟膏劑進(jìn)行含量檢查；灌裝、包裝、全檢的步驟。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種乙酰地蒽酚軟膏劑及其制備方法。該乙酰地蒽酚軟膏劑由下述質(zhì)量百分含量的原料組成粒徑為10-80μm的乙酰地蒽酚0.12-1.20％、白凡士林98.80-99.88％。制備方法包括下述步驟1)取乙酰地蒽酚粉碎至粒徑為10-80μm；2)取白凡士林加熱熔融后趁熱濾過(guò)，除去雜質(zhì)；然后再加熱到145155℃保溫1-2小時(shí)進(jìn)行滅菌和除去水分；3)待白凡士林溫度降至45-55℃時(shí)，取少量白凡士林與粉碎的乙酰地蒽酚混合研磨，然后加入到剩余基質(zhì)中，均質(zhì)攪拌15～30分鐘，使主藥與基質(zhì)混合均勻并冷卻至凝固，即得。本發(fā)明的乙酰地蒽酚軟膏劑，均勻，細(xì)膩，易于涂布于皮膚，易于藥物的吸收。與上市藥品乙酰地蒽酚軟膏相比，療效相當(dāng)，副作用減輕。
文檔編號(hào)A61K47/44GK102935063SQ20121044566
公開(kāi)日2013年2月20日 申請(qǐng)日期2012年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月8日
發(fā)明者張福仁, 劉健 申請(qǐng)人:山東省皮膚病性病防治研究所