專利名稱：含有去氨加壓素的原位止血藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明為含有去氨加壓素的原位止血藥物，以該藥物制成的制劑可用于治療外科、外傷、意外事故、臟器、五官以及戰(zhàn)傷引起的出血，也可以用于血友病、藥物等引起出血。該制劑直接作用于出血部位不進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，無去氨加壓素引起的尿潴留等副作用，采用合理的制劑形式可以被人體完全吸收，止血效果明顯。
背景技術(shù)：
日常生活中的突發(fā)性事故的急救治療、在醫(yī)院對病人的手術(shù)過程中的創(chuàng)傷止血、特別是戰(zhàn)爭中受傷戰(zhàn)士的救護(hù)，病患者局部有效的快速止血非常重要，因為未受控制的出血是導(dǎo)致突發(fā)事故，醫(yī)療手術(shù)中大出血或戰(zhàn)場死亡的主要原因。盡早的控制出血成為降低患者死亡的最佳策略。在傷口急救以及外科手術(shù)中，創(chuàng)面出血與滲血是經(jīng)常遇到的難題，血·液的大量流失會危及生命，同時，血液是天然的微生物培養(yǎng)基，出血或滲血都會增加感染的幾率，從而降低手術(shù)的成功率。良好的止血技術(shù)成為手術(shù)成功的關(guān)鍵，所以外科止血是手術(shù)技術(shù)的核心之一。暫時性控制出血、盡快覆蓋包傷口，將傷口與外界隔離以減少感染機會，為清創(chuàng)創(chuàng)造良好的創(chuàng)面條件。平時嚴(yán)重交通傷、戰(zhàn)時火器傷、恐啼襲擊、搶險救災(zāi)以及塌方、臺風(fēng)、地震、泥石流等自然災(zāi)害可造成短時間內(nèi)同時出現(xiàn)大批傷員。對這些傷員傷口的院前急救歷來是創(chuàng)傷急救醫(yī)學(xué)甚為關(guān)注的問題。原位止血是最直接最有效的止血方式，美軍在伊拉克戰(zhàn)爭中推出了一種速凝止血粉，直接作用于傷口，據(jù)稱可以有效減少50 % — 80%的失血量。在傷口表面使用止血劑的目的是使斷裂的血管收縮閉合。直接促進(jìn)凝血過程，主要用于廣泛滲血創(chuàng)面，且滲血率不高。新型傷口急救止血藥物往往和創(chuàng)面止血材料一起在創(chuàng)傷急救領(lǐng)域應(yīng)用。美軍在伊拉克戰(zhàn)爭中所使用的兩種主要止血材料分別高嶺土和殼聚糖制成，雖然止血效果明顯但是均需要在后方以后將材料從傷口部位取出并清創(chuàng)，給患者造成很大痛苦并加大了醫(yī)療人員的負(fù)擔(dān)?？梢允罩寡苿┚褪菫闈M足快速止血、人體可吸收無需再次清創(chuàng)等要求研制的。在我們研究的數(shù)百種藥物中，去氨加壓素是效果最明顯的一種。去氨加壓素(I-去氨基-8-D-精氨酸加壓素，DDAVP)為加壓素的類似物。臨床上用于治療出血、血友病和尿崩癥，是一種有明顯效果的止血藥物，但同時對人的排尿行為有嚴(yán)重影響，可以治療尿崩癥。正是由于止血和抗利尿這種雙重作用使得醫(yī)生在使用它時很為難，使用其止血作用時常常被它的抗利尿作用造成了病人嚴(yán)重的尿儲留，并且注射稍大的劑量可以使血液在血管內(nèi)凝固造成嚴(yán)重的彌散性血管內(nèi)凝血甚至導(dǎo)致病人死亡。開發(fā)合適的藥物劑型，使我們在使用其止血作用的時候不表現(xiàn)出抗利尿作用將極大地提高該藥物的止血效果降低其副作用大大增加它的用藥安全性。目前，還沒有去氨加壓素的相關(guān)劑型。去氨加壓素已通過靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)和口服給藥。靜脈內(nèi)給藥途徑臨床上幾乎專用于治療患有輕度血友病或馮維勒布蘭德氏病的患者，以在手術(shù)前升高血液中凝血因子VIII的水平。
我們的研究證明去氨加壓素能夠在體外活化凝血因子VIII，當(dāng)在出血點使用去氨加壓素時同樣具有很好的凝血作用，而這時并不會有抗利尿的作用。這為我們開發(fā)其原位止血制劑提供了很好的理論基礎(chǔ)。當(dāng)我們采用該理論制造的去氨加壓素原位止血制劑止血效果明顯。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為含有去氨加壓素的原位止血藥物，該藥物制成的制劑直接作用于出血部位，不經(jīng)過口服或注射，不進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，可以用來治療外科、外傷、意外事故以及戰(zhàn)傷引起的出血，也可以用于血友病、藥物等引起的臟器和五官出血。該藥物因不進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，無去氨加壓素引起的嚴(yán)重尿潴留等副作用，采用合理的制劑形式可以被人體完全吸收，止血效果明顯。因此，本發(fā)明涉及包含治療有效量的去氨加壓素和一個合適的藥物載體及制劑形式。本發(fā)明的制劑可通過本領(lǐng)域已知的任何方法制備。外傷、手術(shù)創(chuàng)傷和戰(zhàn)傷等經(jīng)常引起失血，失血已經(jīng)成為引起死亡的主要因素?，F(xiàn)在的一些治療手段如放置支架等也經(jīng)常造成動脈血管開口需要止血等救護(hù)措施。采取適當(dāng)?shù)闹寡胧┛梢源蟠蠼档褪а獛淼母弊饔?。去氨加壓素是一個良好的止血藥物，但由于其同時作為治療尿崩癥藥物的藥理特點成了它作為止血藥物最大的副作用，大大限制它的臨床使用。制成合適的劑型使去氨加壓素只表現(xiàn)止血作用而無尿潴留作用將擴大該藥的使用范圍。原位止血制劑因為直接作用于出血部位，止血迅速也能夠最大限度地發(fā)揮該藥的止血作用，合適的劑型可以起到緩釋的作用，作用效果持久，制劑材料和藥物可以被人體吸收，作用于出血部位以后可以直接縫合或包扎無需在凝血后再次取出，效果良好。本發(fā)明的目的是將去氨加壓素制成不經(jīng)過口服或注射形式的制劑，使藥物直接作用于出血部位，形成迅速止血的效果。由于該藥物進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)以后有明顯的尿潴留作用，是在止血應(yīng)用中的最大副作用，所以原位止血藥物可以消除該副作用。本發(fā)明的主要內(nèi)容制造合適的藥物制劑，經(jīng)過篩選我們選擇了可降解的天然材料作為植入制劑的首選材料，制成手術(shù)中的止血制劑，可以直接埋在傷口部位，止血效果完成以后，短時間內(nèi)將被人體完全吸收。特點為止血迅速，可降解，可埋植。制劑形式還可以為外用止血劑，將去氨加壓素與適當(dāng)?shù)闹苿┎牧现瞥珊＞d、凝膠、止血塊等制劑形式可以迅速止住各種動脈、靜脈出血或各種傷口出血。作用在需要止血的部位能夠很快結(jié)痂達(dá)到止血的目的。本發(fā)明所述的制劑形式如果是粉劑，其輔料可以是任何人工改造過的明膠、淀粉、甘露醇、糊精、殼聚糖或人工合成的高分子材料等，其制成的制劑顆粒直徑在20-2000微米。本發(fā)明可以是凝膠劑，其輔料可以是卡波姆、PVP等。本發(fā)明所述的制劑形式如果是海綿形式，海綿可以由殼聚糖、淀粉、人工合成的高分子等材料制成。
具體實施例方式實施例I
殼聚糖50克水1000 毫升去氨加壓素 500微克先將交聯(lián)好的殼聚糖和水800毫升混合，加熱使溶，待冷卻后加含有500微克去氨加壓素的水200毫升，充分?jǐn)嚢?，至于合適模具中。于-40預(yù)凍5小時，凍干24小時，得去氨加壓素殼聚糖海綿止血劑。實施例2糊精 50克水200毫升·去氨加壓素 500微克先將糊精交聯(lián)成微球，粒度控制在50-100目。將50克糊精與200毫升含有500微克去氨加壓素的水溶液充分混勻，攪拌兩小時，抽干水分，在30度真空烘箱內(nèi)干燥36小時，至水分在5%以下。滅菌。即得去氨加壓素的糊精粉劑。
權(quán)利要求
1.含有去氨加壓素的原位止血藥物，其特征是去氨加壓素和藥學(xué)可接受載體制成的止血藥物制劑，其中去氨加壓素的含量可在I納克/克制劑-10毫克/克制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含有去氨加壓素的原位止血藥物中的去氨加壓素，其特征是一種或多種其藥學(xué)可接受的鹽的形式，優(yōu)選為其醋酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含有去氨加壓素的原位止血藥物，其特征是制劑形式可以是粉劑、噴劑、氣霧劑、膜劑、貼劑、凝膠劑、水劑、止血海綿、止血紗布等多種制劑形式。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含有去氨加壓素的原位止血藥物，其特征是主要用來治療外科、外傷、意外事故以及戰(zhàn)傷引起的出血，也可以用于血友病、藥物等引起的臟器和五官出血。
5.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含有去氨加壓素的原位止血藥物，其特征是可用于體表、傷口處、內(nèi)臟器官內(nèi)部以及手術(shù)部位等出血處。
6.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含有去氨加壓素的原位止血藥物，其特征是一般直接作用于出血部位。
7.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含有去氨加壓素的原位止血藥物，其特征是可以適當(dāng)?shù)姆绞阶饔糜谧訉m內(nèi)壁，實現(xiàn)宮內(nèi)止血。
8.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含有去氨加壓素的原位止血藥物，其特征是可以單次或多次使用。
9.根據(jù)權(quán)利要求I所述的含有去氨加壓素的原位止血藥物，其特征是其制劑的材料可以是水、纖維素、淀粉類、糖類、多糖類、合成高分子類等多種原料。
10.根據(jù)權(quán)利要求I所述的止血藥物制劑，其特征是一般應(yīng)是無菌或者滅菌的。
11.根據(jù)權(quán)利要求I所述的止血藥物制劑，其特征是可制成內(nèi)窺鏡放置、鼻內(nèi)海綿、負(fù)壓海綿等多種制劑形式或藥物與醫(yī)療器械的組合形式。
12.根據(jù)權(quán)利要求I所述的止血藥物制劑，其特征是可以是人體可吸收的材料。
13.根據(jù)權(quán)利要求I所述的止血藥物制劑，其特征是可以采用塑料瓶、玻璃瓶、軟袋、注射器等多種方便使用的包裝形式。
全文摘要
本發(fā)明為含有去氨加壓素的止血藥物，以該藥物制成的制劑直接作用于出血部位，不經(jīng)過口服或注射，可以用來治療外科、外傷、意外事故以及戰(zhàn)傷引起的出血，也可以用于血友病、藥物等引起的臟器和五官出血。該藥物因不進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，無去氨加壓素引起的嚴(yán)重尿潴留等副作用，采用合理的制劑形式可以被人體完全吸收，止血效果明顯。
文檔編號A61L15/44GK102949706SQ20121044914
公開日2013年3月6日 申請日期2012年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月1日
發(fā)明者楊頂建, 姜月霞 申請人:海南建邦制藥科技有限公司