專利名稱：4-[6-(4-異丙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]喹啉在制備自噬抑制劑或腫瘤增敏藥物中 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-[6_ (4-異丙氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶_3_基]喹啉的一種新用途，具體涉及4-[6_ (4-異丙氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]喹啉在制備自噬抑制劑或腫瘤增敏藥物中的用途。本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
細(xì)胞自噬(autophagy)是細(xì)胞內(nèi)一些損壞的蛋白或細(xì)胞器被雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬小泡包裹后，轉(zhuǎn)入溶酶體中進(jìn)行降解并得以循環(huán)利用的過程。自噬是十分重要的生物學(xué)現(xiàn)象，參與生物的發(fā)育、生長(zhǎng)等多種過程。目前發(fā)現(xiàn)的自噬誘導(dǎo)劑主要有I) Bredeldin A/Thapsigargin/Tunicamycin ；2) Caroamazepine, Lithium Chloride (錄I化％), 3ノ Earle s平衡鹽溶液，4) N-Acety 1-D-sphingosine, 5) Rapamycin, 6) Xestospongin B/C ;自卩遼抑制 劑主要有 I) 3-Methyladenine (3-MA) ;2) BafilomycinAl ；3) Hydroxychloroquine 目前闡明確切機(jī)制的自噬抑制劑較少，需要發(fā)現(xiàn)新型自噬抑制劑，為自噬研究提供新的研究エ具。此外，在腫瘤細(xì)胞中，自噬是細(xì)胞對(duì)外界壓カ的一種反應(yīng)，是ー種細(xì)胞的自我保護(hù)機(jī)制，自噬抑制劑可增加抗腫瘤藥物的敏感性，增強(qiáng)抗腫瘤作用，因此發(fā)現(xiàn)新型自噬抑制劑也為抗腫瘤治療提供新的手段。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之ー是提供4-[6_ (4-異丙氧基)吡唑并[1，5-a]嘧P定-3-基]喹啉(式 I 所不，英文名稱4-[6-(4_Isopropoxyphenyl)pyrazolo[l，5_a]pyrimiam-3-yl] quinoline 或 4-[6-[4- (I-Methyletnoxy) phenyl]pyrazoIo [I, 5_a」pyrimidin-3-yl]-quinoline)在制備自卩遼抑制劑中的應(yīng)用；本發(fā)明的目的之ニ是提供1、4-[6_ (4-異丙氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶_3_基]喹啉在制備腫瘤增敏藥物中的應(yīng)用。為了達(dá)到以上目的本發(fā)明采用了以下技術(shù)手段本發(fā)明通過研究發(fā)現(xiàn)了 4-[6-(4_異丙氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶_3_基]喹啉具有抑制饑餓誘導(dǎo)的，AICAR (5-AminoimidazoIe-4-carboxamide l-f3 -D-ribofuranoside)誘導(dǎo)的和Rapamycin (雷帕霉素)誘導(dǎo)的自噬作用，并闡明其是通過激活A(yù)kt_mT0R信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)的，因此本發(fā)明提出了 4-[6_ (4-異丙氧基)卩比唑并[l，5-a]嘧啶-3-基]喹啉、其藥學(xué)上可接受的鹽或以其為基礎(chǔ)進(jìn)行改造后的，仍具有自噬抑制作用的類似物在制備自噬抑制劑中的應(yīng)用；其中4-[6_ (4-異丙氧基)批唑并[l，5-a]嘧啶-3-基]喹啉的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式I所示
權(quán)利要求
1.4-[6- (4-異丙氧基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_基]喹啉、其藥學(xué)上可接受的鹽或以其為基礎(chǔ)進(jìn)行改造后的，仍具有自噬抑制作用的類似物在制備自噬抑制劑中的應(yīng)用；其中4-[6- (4-異丙氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]喹啉的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式I所示
2.如權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征在于自噬是通過饑餓、AICAR或Rapamycin誘導(dǎo)的。
3.1、4-[6_ (4-異丙氧基)吡唑并[l，5-a]嘧啶_3_基]喹啉、其藥學(xué)上可接受的鹽或以其為基礎(chǔ)進(jìn)行改造后的，仍具有自噬抑制作用的類似物在制備腫瘤增敏藥物中的應(yīng)用；其中4-[6_ (4-異丙氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-基]喹啉的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如式I所示
4.如權(quán)利要求3所述的應(yīng)用，其特征在于所述的腫瘤增敏藥物具有增強(qiáng)他莫昔芬的抗乳腺癌細(xì)胞的作用。
全文摘要
本發(fā)明公開了4-[6-(4-異丙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]喹啉在制備自噬抑制劑或腫瘤增敏藥物中的用途。屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。本發(fā)明通過研究發(fā)現(xiàn)了4-[6-(4-異丙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]喹啉通過激活A(yù)kt-mTOR信號(hào)通路從而抑制饑餓誘導(dǎo)的，AICAR誘導(dǎo)的和Rapamycin誘導(dǎo)的自噬作用。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)4-[6-(4-異丙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]喹啉能夠增強(qiáng)他莫昔芬(tamoxifen)的抗乳腺癌細(xì)胞的作用。因此，本發(fā)明的提出將使4-[6-(4-異丙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基]喹啉在制備自噬抑制劑或腫瘤增敏藥物中具有廣闊的應(yīng)用前景。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102949394SQ201210450959
公開日2013年3月6日 申請(qǐng)日期2012年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月12日
發(fā)明者董德利, 生悅, 孫博, 孫志浩, 楊寶峰 申請(qǐng)人:哈爾濱醫(yī)科大學(xué)