專(zhuān)利名稱：硫酸奈替米星吸入粉霧劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，特別涉及一種硫酸奈替米星吸入粉霧劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
下呼吸道感染是最常見(jiàn)的感染性疾患，治療時(shí)必須明確引起感染的病原體以選擇有效的抗生素。臨床上供選擇的抗生素日益增多，耐藥菌株亦明顯增多，由于大劑量頭孢菌素的應(yīng)用，導(dǎo)致院內(nèi)感染特別是假單孢銅綠桿菌和腸球菌感染日益增多。血清學(xué)和分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，使人們對(duì)支原體、衣原體感染或軍團(tuán)菌感染的認(rèn)識(shí)有很大提高。氟喹諾酮類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)等已引起人們重視。肺部感染為繼發(fā)感染中最常見(jiàn)的感染之一，其發(fā)生率最高(64.7%)，并成為病人死亡的主要原因之一。因此，正確、及時(shí)選用有效抗生素顯得尤為重要。氨基糖甙類(lèi)抗生素對(duì)肺炎克雷白桿菌、腸桿菌等革蘭陰性桿菌具有強(qiáng)大抗菌活性，對(duì)鏈球菌活性差，厭氧菌對(duì)之耐藥。與青霉素類(lèi)或頭孢菌素合用對(duì)部分革蘭陽(yáng)性球菌如葡萄球菌亦有很好的抗菌活性。主要副作用是腎毒性與耳毒性。通過(guò)腎功能檢查、組織學(xué)和電生理研究發(fā)現(xiàn)，其毒性與血藥濃度密切相關(guān)。在大鼠和小鼠中觀察到氨基糖甙類(lèi)抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)和腎毒性呈現(xiàn)晝夜節(jié)律性變化，晝夜節(jié)律性波動(dòng)歸因于腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)的節(jié)律性變化，人和動(dòng)物靜息期GFR最低，故靜息期給藥腎毒性發(fā)生機(jī)會(huì)將會(huì)明顯增加。氨基糖甙類(lèi)抗生素的最大峰值濃度與MIC呈正相關(guān)，相關(guān)性越高療效越好，選擇一種能達(dá)到最高峰值濃度的合理劑量，可獲得滿意療效。氨基糖甙類(lèi)抗生素對(duì)革蘭陰性桿菌和葡萄球菌有很長(zhǎng)的抗生素后續(xù)效應(yīng)(PAE)。這一現(xiàn)象呈濃度與時(shí)間依賴性，決定了大劑量用藥幾小時(shí)后細(xì)胞不會(huì)繼續(xù)生長(zhǎng)，而重復(fù)給藥會(huì)減弱氨基糖甙類(lèi)抗生素的PAE.通過(guò)離體模擬人類(lèi)藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，用藥數(shù)小時(shí)后假單孢綠膿桿菌對(duì)慶大霉素即開(kāi)始耐藥，給藥24h后其殺菌活性仍未恢復(fù)，而每日I次大劑量給藥可消除此現(xiàn)象。氨基糖甙類(lèi)抗生素主要通過(guò)細(xì)胞攝取作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，速度非常緩慢，而霧化吸入與環(huán)甲膜穿刺注入慶大霉素及高濃度吸入妥布霉素均能保持良好的痰液與組織濃度，對(duì)革蘭陰性桿菌嚴(yán)重感染的肺部感染病人能產(chǎn)生很好臨床療效。但對(duì)呼吸道局部給藥問(wèn)題目前仍存在爭(zhēng)論。持異議者認(rèn)為吸入治療器械的污染反而增加感染的機(jī)會(huì)。硫酸奈替米星(Netilmicin Sulfate, NTM)是1994年引進(jìn)的新一代半合成氨基糖甙類(lèi)抗生素，化學(xué)名稱為0-3-去氧-C-甲基-3-甲胺基-L-阿拉伯糖吡喃糖基(I —4)-0-[2，6 二氨基-2，3，4，6-四去氧-0-0-甘油基-4-烯己吡喃糖基-(1 — 6)]-2-去氧-N3-乙基-L-鏈霉胺硫酸鹽。分子式為(C21H41N5O7) 2 5H2S04,分子量為1441. 54。其特點(diǎn)是對(duì)氨基糖甙乙酰轉(zhuǎn)移酶穩(wěn)定，對(duì)產(chǎn)生該酶而使其它氨基糖甙類(lèi)抗生素耐藥的菌株特別敏感。成為臨床有氨基糖甙類(lèi)應(yīng)用指征的首選藥物。本品口服后幾乎不吸收,肌肉注射后吸收迅速而完全,單劑肌注2mg/kg, 30-60min后血達(dá)高峰血藥濃度，約為7mg/L，此后緩慢下降，12h時(shí)尚可測(cè)到。單劑2mg/kg靜脈滴注60min后，滴完即刻所達(dá)血藥高峰濃度與肌注同劑量者相仿，靜滴時(shí)間短于60min時(shí)，其血藥峰濃度可為以前者的2-3倍，消除半衰期約為2-2. 5h，奈替米星主要自腎小球?yàn)V過(guò)排出，給藥后24h內(nèi)以藥物原形約排出給藥量的80%，尿藥濃度可達(dá)0. lg/L以上，自膽汁中排出少，在體內(nèi)可分布至組織和體液內(nèi)，但在痰液，前列腺中分布少，也難以透過(guò)血腦屏障，在腦膜有炎癥時(shí)，應(yīng)用較大劑量亦僅有微量達(dá)腦脊液中，奈替米星可有一定量透過(guò)血一胎盤(pán)屏障進(jìn)胎兒體內(nèi)。血清蛋白結(jié)合率低，僅為0-30%。奈替米星用于腎功能減退時(shí)，其腎排出明顯減少，藥物可在體內(nèi)蓄積，消除半衰期明顯延長(zhǎng)。目前臨床使用僅硫酸奈替米星注射劑一個(gè)劑型，適用于治療敏感革蘭陰性桿菌所致嚴(yán)重感染，如大腸桿菌、克雷白桿菌、變形桿菌、腸桿菌屬、枸櫞酸桿菌、流感嗜血桿菌、沙門(mén)桿菌、志賀桿菌所致的呼吸道、消化道、泌尿生殖系統(tǒng)、皮膚和軟組織、骨和骨節(jié)及創(chuàng)傷感染。注射劑制備過(guò)程復(fù)雜，患者順應(yīng)性差，且用于局部治療時(shí)不可避免全身發(fā)揮作用的問(wèn)題，副作用較大
發(fā)明內(nèi)容

基于此，本發(fā)明的目的是提供一種硫酸奈替米星吸入粉霧劑。具體的技術(shù)方案如下—種硫酸奈替米星吸入粉霧劑,該粉霧劑由如下原料組成硫酸奈替米星或硫酸奈替米星與氨基酸類(lèi)助流劑的混合物，所述硫酸奈替米星與氨基酸類(lèi)助流劑的重量比為10-30 :1。在其中一些實(shí)施例中，所述氨基酸類(lèi)助流劑為亮氨酸、異亮氨酸、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、絲氨酸、絡(luò)氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、蘇氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、天冬酰胺中的一種或幾種。在其中一些實(shí)施例中，所述粉霧劑的原料組成為硫酸奈替米星與氨基酸類(lèi)助流齊U，所述硫酸奈替米星與氨基酸類(lèi)助流劑的重量比為10-30 :1，所述氨基酸類(lèi)助流劑為亮氨酸和/或甘氨酸，所述粉霧劑的顆粒粒徑為0. 1-10 u m。在其中一些實(shí)施例中，所述粉霧劑的原料組成為硫酸奈替米星與亮氨酸，所述硫酸奈替米星與亮氨酸的重量比為25-30 :1，所述粉霧劑的顆粒粒徑為1-5 iim。本發(fā)明的另一目的是提供上述硫酸奈替米星吸入粉霧劑的制備方法。具體的技術(shù)方案如下上述硫酸奈替米星吸入粉霧劑的制備方法，包括如下步驟將硫酸奈替米星或硫酸奈替米星與氨基酸類(lèi)助流劑混合，再通過(guò)氣流粉碎機(jī)、流化床超音速氣流粉碎機(jī)、球磨、振動(dòng)磨中研磨、臨界溶媒重結(jié)晶或噴霧干燥方法，獲得顆粒粒徑為0. 1-10 u m的粉體，即得所述硫酸奈替米星吸入粉霧劑。在其中一些實(shí)施例中，所述噴霧干燥的工藝參數(shù)條件為固體量濃度1-7% ;入口溫度:100-130。。;氣流量:0. 5-0. 8mVmin ;霧化壓力150-240kPa ;供液速率:l_7ml/min。在其中一些實(shí)施例中，所述噴霧干燥的工藝參數(shù)條件為固體量濃度3% ;入口溫度130°C ;氣流量:0. 8mVmin ;霧化壓力240kPa ;供液速率:7ml/min。粉霧劑是一種借助患者的吸氣氣流，將裝載于吸入裝置內(nèi)的藥物微粉或(和)助流劑微粉，經(jīng)氣流霧化吸入呼吸道，使藥物進(jìn)入治療部位或人體肺部而起治療作用的一類(lèi)制齊U，具有靶向、高效、速效、毒副作用小等特點(diǎn)。吸入給藥具有以下特點(diǎn)1.無(wú)胃腸道降解作用；2無(wú)肝臟首過(guò)效應(yīng)3.藥物吸收迅速，給藥后起效快4.小分子藥物尤其適用于呼吸道直接吸入或噴入給藥5.大分子藥物的生物利用度可以通過(guò)吸收促進(jìn)劑或其他方法的應(yīng)用來(lái)提高6.藥物吸收后可直接進(jìn)入體循環(huán)，達(dá)到全身治療目的7.可用于胃腸道難以吸收的水溶性大的藥物8.患者順應(yīng)性好，特別適用于原需進(jìn)行長(zhǎng)期注射治療的病人。本發(fā)明治療藥物的靶器官是呼吸道和肺部，可采用粉霧劑和氣霧劑劑型，但該品種為抗生素類(lèi)，給藥劑量較大，氣霧劑無(wú)法承擔(dān)大劑量給藥的任務(wù)，且粉霧劑不含拋射劑，不會(huì)造成環(huán)境污染，不存在協(xié)同困難，降低了藥物副作用的發(fā)生率，尤其適合老人和兒童使用，故將藥物制備成吸入粉霧劑。
本發(fā)明將硫酸奈替米星或(和)氨基酸類(lèi)助流劑混合后噴霧干燥，制成表面皺縮的輕質(zhì)低密度空氣動(dòng)力學(xué)粒徑大的微粉，或用氣流粉碎制成微粉，填充膠囊，經(jīng)專(zhuān)用給藥裝置給藥，以干粉形式進(jìn)入呼吸道肺部給藥，所制得的硫酸奈替米星吸入粉霧劑流動(dòng)性好，具有較高的有效部位沉積量。一般認(rèn)為粒徑在0. 5-7 U m的藥物微粉才能到達(dá)肺部，本發(fā)明采用噴霧干燥法制備硫酸奈替米星-助流劑復(fù)合物微粉，所得微粉粒徑為0. I u m-10 u m,優(yōu)選粒徑范圍為I V- m-5 V- m,采用氣流粉碎法制備硫酸奈替米星微粉,所得微粉粒徑范圍為0. I y m-10 u m,優(yōu)選粒徑范圍為Iu m-5 ym，完全可以滿足吸入粉霧劑的粒徑要求。實(shí)驗(yàn)證實(shí)，加入大粒徑的載體能有效改善粉體的流動(dòng)性，但載體的粒徑大小、及吸入量的多少都有可能對(duì)呼吸道粘膜有刺激，故本發(fā)明選用不加入載體，僅使用少量助流劑或不使用助流劑的制備方法，提高了粉霧劑的安全性，其使得給藥劑量較大的抗生素類(lèi)的局部用藥具有可行性。本發(fā)明的藥物制劑是膠囊內(nèi)含有單劑量的硫酸奈替米星或硫酸奈替米星和助流劑的組合物，每粒膠囊可含10_40mg硫酸奈替米星,優(yōu)選20-30mg,所述藥物氣流粉碎微粉或藥物與助流劑復(fù)合干燥微粉可以單劑量的形式裝入硬膠囊，或置于干粉吸入裝置的水泡眼包裝，或以藥物儲(chǔ)庫(kù)形式置于多劑量的干粉吸入裝置中。本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，制備過(guò)程中無(wú)有機(jī)溶劑和防腐劑，制得粉末流動(dòng)性好，有效部位沉積量高，解決了硫酸奈替米星水溶性大，口服不吸收的問(wèn)題，同時(shí)由于用于局部治療，給藥劑量明顯降低，可降低氨基糖甙類(lèi)劑量相關(guān)的耳毒性，腎毒性副作用的發(fā)生率。


圖I是實(shí)施例I氣流粉碎硫酸奈替米星的粒徑分布圖譜；圖2是實(shí)施例2硫酸奈替米星溶液噴霧干燥的粒徑分布圖譜；圖3是實(shí)施例3硫酸奈替米星與乳糖的混合溶液噴霧干燥的粒徑分布圖譜；圖4是實(shí)施例4硫酸奈替米星與甘露醇的混合溶液噴霧干燥的粒徑分布圖譜；圖5是實(shí)施例5硫酸奈替米星與海藻糖的混合溶液噴霧干燥的粒徑分布圖譜；圖6是實(shí)施例6硫酸奈替米星與亮氨酸的混合溶液噴霧干燥的粒徑分布圖譜；圖7是實(shí)施例9硫酸奈替米星與甘氨酸的混合溶液噴霧干燥的粒徑分布圖譜；圖8是實(shí)施例11硫酸奈替米星與甘氨酸、亮氨酸的混合溶液噴霧干燥的粒徑分布圖譜；圖9是實(shí)施例12噴霧干燥硫酸奈替米星與Inhalae 2308)的物理混合物的粒徑分布圖譜；圖10是實(shí)施例I可吸入細(xì)顆粒部分(fine particle fraction, FPF)檢測(cè)結(jié)果；圖11是實(shí)施例2可吸入細(xì)顆粒部分(fine particle fraction, FPF)檢測(cè)結(jié)果；圖12是實(shí)施例3可吸入細(xì)顆粒部分(fine particle fraction, FPF)檢測(cè)結(jié)果；圖13是實(shí)施例4可吸入細(xì)顆粒部分(fine particle fraction, FPF)檢測(cè)結(jié)果；圖14是實(shí)施例5可吸入細(xì)顆粒部分(fine particle fraction, FPF)檢測(cè)結(jié)果；
圖15是實(shí)施例6可吸入細(xì)顆粒部分(fine particle fraction, FPF)檢測(cè)結(jié)果；圖16是實(shí)施例7可吸入細(xì)顆粒部分(fine particle fraction, FPF)檢測(cè)結(jié)果；圖17是實(shí)施例8可吸入細(xì)顆粒部分(fine particle fraction, FPF)檢測(cè)結(jié)果；圖18是實(shí)施例9可吸入細(xì)顆粒部分(fine particle fraction, FPF)檢測(cè)結(jié)果；圖19是實(shí)施例10可吸入細(xì)顆粒部分(fine particle fraction, FPF)檢測(cè)結(jié)果；圖20是實(shí)施例11可吸入細(xì)顆粒部分(fine particle fraction, FPF)檢測(cè)結(jié)果；圖21是實(shí)施例12可吸入細(xì)顆粒部分(fine particle fraction, FPF)檢測(cè)結(jié)果。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明硫酸奈替米星吸入粉霧劑的制備方法，包括如下步驟將硫酸奈替米星或硫酸奈替米星與氨基酸類(lèi)助流劑混合，通過(guò)氣流粉碎機(jī)、流化床超音速氣流粉碎機(jī)、球磨、振動(dòng)磨中研磨、臨界溶媒重結(jié)晶或噴霧干燥等方法獲得顆粒粒徑為0. I-IOiim的粉體，然后填充于膠囊(優(yōu)選為3號(hào)羥丙基甲基纖維素-HPMC)或鋁制的泡罩內(nèi)，即得。試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，噴霧干燥的入口溫度會(huì)影響粉末的含水量和粒子的粒徑。降低氣流將延長(zhǎng)液滴蒸發(fā)的時(shí)間，干燥效率和收率也會(huì)同時(shí)下降，因?yàn)橛糜谡舭l(fā)液滴的空氣少了，霧化的粒子不能被吹入旋風(fēng)分離器和收集瓶?jī)?nèi)。提高霧化壓力可增加破碎液滴的能量，得到粒徑較小的干燥粉末，但會(huì)使收率降低。供液速率對(duì)粉末粒徑、粉末含水量和出口溫度均有影響。固含量會(huì)影響噴霧干燥粒子的電荷以及粘附力，進(jìn)而影響制劑的生產(chǎn)操作過(guò)程。固含量提高時(shí)，噴霧干燥粉末的靜電力逐漸減小，粉末之間的粘附力也隨之減小，粒徑增大。固選取的固體量濃度(A)，入口溫度(B )，氣流量(C)，霧化壓力(D )及供液速率(E ) 5個(gè)因素作為考察對(duì)象，每個(gè)因素選擇4個(gè)水平，按L16 (45)正交表設(shè)計(jì)試驗(yàn)。以粉末收率(Yield)、粉末空氣動(dòng)力學(xué)徑(aerodynamic diameters, Da)、粒徑跨度(Span)作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，其中粉末空氣動(dòng)力學(xué)徑、粒徑跨度為低優(yōu)指標(biāo)，收率為高優(yōu)指標(biāo)，應(yīng)用多指標(biāo)綜合評(píng)價(jià)法優(yōu)化硫酸奈替米星吸入粉霧劑制備工藝，采用Z分值法對(duì)各指標(biāo)的結(jié)果歸一化處理后進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，考察硫酸奈替米星微粒的最佳制備工藝。
權(quán)利要求
1.一種硫酸奈替米星吸入粉霧劑，其特征在于，該粉霧劑由如下原料組成硫酸奈替米星或硫酸奈替米星與氨基酸類(lèi)助流劑的混合物，所述硫酸奈替米星與氨基酸類(lèi)助流劑的重量比為10-30 :1。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的硫酸奈替米星吸入粉霧劑，其特征在于，所述氨基酸類(lèi)助流劑為亮氨酸、異亮氨酸、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、色氨酸、絲氨酸、絡(luò)氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、蘇氨酸、天冬氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、天冬酰胺中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的硫酸奈替米星吸入粉霧劑，其特征在于，所述粉霧劑的原料組成為硫酸奈替米星與氨基酸類(lèi)助流劑，所述硫酸奈替米星與氨基酸類(lèi)助流劑 的重量比為10-30 :1，所述氨基酸類(lèi)助流劑為亮氨酸和/或甘氨酸，所述粉霧劑的顆粒粒徑為O.1-10 μ m。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的硫酸奈替米星吸入粉霧劑，其特征在于，所述粉霧劑的原料組成為硫酸奈替米星與亮氨酸，所述硫酸奈替米星與亮氨酸的重量比為25-30 :1，所述粉霧劑的顆粒粒徑為1-5 μ m。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的硫酸奈替米星吸入粉霧劑的制備方法，其特征在于，包括如下步驟將硫酸奈替米星或硫酸奈替米星與氨基酸類(lèi)助流劑混合，再通過(guò)氣流粉碎機(jī)、流化床超音速氣流粉碎機(jī)、球磨、振動(dòng)磨中研磨、臨界溶媒重結(jié)晶或噴霧干燥方法，獲得顆粒粒徑為O. 1-10 μ m的粉體，即得所述硫酸奈替米星吸入粉霧劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的硫酸奈替米星吸入粉霧劑的制備方法，其特征在于，所述噴霧干燥的工藝參數(shù)條件為固體量濃度1-7% ;入口溫度100-130°C ;氣流量0. 5-0. 8m3/min ;霧化壓力150_240kPa ;供液速率l_7ml/min。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的硫酸奈替米星吸入粉霧劑的制備方法，其特征在于，所述噴霧干燥的工藝參數(shù)條件為固體量濃度3% ;入口溫度130°C ;氣流量0. 8m3/min ;霧化壓力240kPa ;供液速率7ml/min。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種硫酸奈替米星吸入粉霧劑及其制備方法，該粉霧劑由如下原料組成硫酸奈替米星或硫酸奈替米星與氨基酸類(lèi)助流劑的混合物，所述硫酸奈替米星與氨基酸類(lèi)助流劑的重量比為10-30:1。本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，制備過(guò)程中無(wú)有機(jī)溶劑和防腐劑，制得粉末流動(dòng)性好，有效部位沉積量高，解決了硫酸奈替米星水溶性大，口服不吸收的問(wèn)題，同時(shí)由于是用于起局部作用的藥物，給藥劑量明顯降低，降低了氨基糖甙類(lèi)劑量相關(guān)的耳毒性，腎毒性等副作用的發(fā)生率。
文檔編號(hào)A61K47/18GK102949379SQ20121045783
公開(kāi)日2013年3月6日 申請(qǐng)日期2012年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月14日
發(fā)明者吳傳斌, 王雯, 潘昕 申請(qǐng)人:中山大學(xué)