專利名稱：一種治療急性肺損傷的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療急性肺損傷的藥物組合物。
背景技術(shù)：
急性肺損傷(Acute lung injury,ALI)是由多種原因引起的以彌漫性肺細(xì)胞損傷為基礎(chǔ)，肺組織結(jié)構(gòu)發(fā)生特征性的病理改變，肺水腫和肺微不張為病理特征，迅速影響氣體交換功能為臨床特點(diǎn)肺部炎癥和通透性增加綜合征。其病理特點(diǎn)為肺泡毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞損傷，表現(xiàn)為廣泛肺水腫和微小肺不張。病理生理改變主要是肺內(nèi)分流增加和肺順應(yīng)性下降。臨床上表現(xiàn)為低氧血癥、呼吸頻速和X線胸片出現(xiàn)雙肺彌漫性浸潤(rùn)。急性肺損傷的病因復(fù)雜，且死亡率高，嚴(yán)重感染、休克、創(chuàng)傷、吸煙、毒物中毒、放射 線輻射、高氧等均會(huì)導(dǎo)致急性肺損傷，但其病理機(jī)制尚未完全闡明。目前對(duì)急性肺損傷的治療主要采用大劑量激素沖擊療法，但缺乏有說(shuō)服力的實(shí)驗(yàn)證據(jù)，大量的臨床研究已證實(shí)，糖皮質(zhì)激素既不能預(yù)防急性肺損傷的發(fā)生，對(duì)早期急性肺損傷也沒(méi)有治療作用。目前的體內(nèi)外研究表明，炎癥及氧化應(yīng)激在急性肺損傷發(fā)病過(guò)程中可能起主導(dǎo)作用。大量針對(duì)炎癥及氧化應(yīng)激的藥物已被進(jìn)行了治療急性肺損傷的藥效學(xué)研究，但是這類藥并未對(duì)急性肺損傷表現(xiàn)出理想的治療作用，如炎癥細(xì)胞因子拮抗劑、血小板活化因子抑制劑、抗粘附分子類藥物、抗前列腺素類藥物、中性粒細(xì)胞釋放分解酶抑制劑等。這與急性肺損傷病因的復(fù)雜性有關(guān)。目前臨床上尚無(wú)針對(duì)急性肺損傷的特效藥物。盡管近十年來(lái)肺保護(hù)性通氣得到了一定的推廣，急性肺損傷的死亡率得到了控制，但其死亡率仍高達(dá)30 40%。因此，臨床急需對(duì)急性肺損傷具有針對(duì)性治療作用的特效藥物。創(chuàng)新藥物的研發(fā)是解決急性肺損傷的希望所在。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供了一種治療急性肺損傷的藥物組合物，本發(fā)明的藥物組合物對(duì)急性肺損傷具有顯著的治療作用，且對(duì)各種物理、化學(xué)等因素導(dǎo)致的急性肺損傷均具有穩(wěn)定的治療效果。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為
一種治療急性肺損傷的藥物組合物，基本上由選自1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸、I, 4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸的任意一種和葛根素組成。所述藥物組合物含有100重量份的葛根素和I. 7 26重量份的1，4，5，6_四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸、I, 4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸。所述藥物組合物含有100重量份的葛根素和3 4重量份的1，4，5，6_四氫_2_甲基-4-嘧啶羧酸或1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸。所述藥物組合物為固體形式的單位劑量。所述藥物組合物為片劑或膠囊形式的單位劑量。所述的單位劑量含有50 IOOmg的葛根素和2 4mg的1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸或1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸。本發(fā)明人在研究中驚奇的發(fā)現(xiàn)，I, 4，5，6-四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸、1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸的任意一種和葛根素組合使用時(shí)對(duì)急性肺損傷具有出乎預(yù)料的顯著的治療作用。葛根素為中藥葛根的主要藥效成分之一。在葛根的主要粗制品如葛根粉、葛根提取物中均含有葛根素。本發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)葛根粉、葛根提取物與1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸或1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸組合使用對(duì)急性肺損傷也具有顯著的治療作用。根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案，可以顯而易見的得出使用含有等當(dāng)量葛根素的葛根粉或葛根提取物與1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸或1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸組合使用也可以達(dá)到1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸、I, 4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸的任意一種和葛根素藥物組合物的治療效果。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的解釋。應(yīng)當(dāng)理解的是，以下實(shí)施例僅用于解釋本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。實(shí)施例I片劑
葛根素75g
1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸3g
微晶纖維素50g
乳糖IOOg
羧甲基淀粉鈉37. 5 g
滑石粉12g
聚乙烯吡咯烷酮30 g
制成1000片
將處方的1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸和葛根素150 μ m篩,輔料過(guò)180 μ m篩備用；先將1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸與微晶纖維素混合，再與乳糖、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉先后混合，混合均勻后壓片即可。實(shí)施例2片劑
葛根素90g
1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸3. 5g
微晶纖維素50g
乳糖IOOg
羧甲基淀粉鈉50 g
滑石粉Ig
聚乙烯吡咯烷酮20 g
制成1000片
將處方的1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸和葛根素150 μ m篩,輔料過(guò)180 μ m篩備用；先將1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸與微晶纖維素混合，再與乳糖、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉先后混合，混合均勻后壓片即可。 實(shí)施例3片劑 葛根素60g
I, 4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸 2. 8g 微晶纖維素50g
乳糖50g
羧甲基淀粉鈉35 g
硬脂酸鎂Sg
聚乙烯吡咯烷酮20 g 制成1000片
將處方的1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-輕基-4-嘧啶羧酸和葛根素150 μ m篩,輔料過(guò)180 μ m篩備用；先將1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸與微晶纖維素混合，再與乳糖、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮先后混合，混合均勻后壓片即可。實(shí)施例4片劑
葛根素60g
I, 4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸 2. 5g 微晶纖維素50g
乳糖IOOg
硬脂酸鎂12g
聚乙烯吡咯烷酮20 g
制成1000片
將處方的1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-輕基-4-嘧啶羧酸和葛根素150 μ m篩,輔料過(guò)180 μ m篩備用；先將1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸與微晶纖維素混合，再與乳糖聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂先后混合，混合均勻后壓片即可。實(shí)施例5片劑
葛根素80g
I, 4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸 2. 5g 微晶纖維素50g
乳糖IOOg
羧甲基淀粉鈉37. 5 g
滑石粉Ig
聚乙烯吡咯烷酮20 g
制成1000片
將處方的1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-輕基-4-嘧啶羧酸和葛根素150 μ m篩,輔料過(guò)180 μ m篩備用；先將1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸與微晶纖維素混合，再與乳糖、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯吡咯烷酮、滑石粉先后混合，混合均勻后壓片即可。實(shí)施例6片劑
葛根素80g
I, 4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸 24g 乳糖30g微晶纖維素30g
滑石粉12g
制成1000片
將處方的1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-輕基-4-嘧啶羧酸和葛根素150 μ m篩,輔料過(guò)180 μ m篩備用；先將1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸與微晶纖維素、乳糖在20Mpa下壓成2 3cm的大片，然后粉碎過(guò)180 μ m篩，最后加入處方量的滑石粉，混合均勻后壓片即可。實(shí)施例7片劑
葛根素80g
1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸8g
微晶纖維素50g
乳糖IOOg
泊洛沙姆25 g
硬脂酸鎂12g
聚乙烯吡咯烷酮30 g
制成1000片
將處方的1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸和葛根素150 μ m篩,輔料過(guò)180 μ m篩備用；先將1，4，5,6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸與微晶纖維素混合，再與乳糖、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂先后混合，混合均勻后壓片即可。實(shí)施例8膠囊
葛根素80g
1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸12g
微晶纖維素50g
乳糖IOOg
羧甲基淀粉鈉37. 5 g
硬脂酸鎂12g
十_■燒基硫酸納20 g
制成1000片
將處方的1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸和葛根素150 μ m篩,輔料過(guò)180 μ m篩備用；先將1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸與微晶纖維素混合，再與乳糖、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂先后混合，混合均勻后整粒、干燥裝膠囊即可。實(shí)施例9膠囊
葛根素80g
1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸16g
微晶纖維素50g
乳糖IOOg
羧甲基淀粉鈉37. 5 g
硬脂酸鎂12g
微分娃膠30 g制成1000片
將處方的1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸和葛根素150 μ m篩,輔料過(guò)180 μ m篩備用；先將1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸與微晶纖維素混合，再與乳糖、羧甲基淀粉鈉、微分硅膠、硬脂酸鎂先后混合，混合均勻后整粒、干燥裝膠囊即可。實(shí)施例10葛根素和1，4，5，6-四氫_2_甲基_4_嘧啶羧酸組合物對(duì)被動(dòng)吸煙致大鼠急性肺損傷的體內(nèi)藥效學(xué)研究
雄性Wistar大鼠50只，體重(270± 10) g，隨機(jī)分為5組空白對(duì)照組、單純煙熏組、單純煙熏+葛根素組、單純煙熏+1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸組、單純煙熏+葛根素+1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸組。被動(dòng)吸煙模型的制作方法如下將大鼠放入染毒柜內(nèi)適應(yīng)一段時(shí)間后，點(diǎn)燃10支香煙插入自制的香煙架上，隨即關(guān)閉側(cè)窗和排煙口，被動(dòng)吸煙30分鐘，每天2次，間隔時(shí)間為4小時(shí)，連續(xù)煙熏30天。
煙熏結(jié)束后給藥。空白對(duì)照組、單純煙熏組飼喂動(dòng)物飲用水；單純煙熏+葛根素組將葛根素溶于動(dòng)物飲用水喂飼，每只大鼠每日給予葛根素10mg/kg，連續(xù)給藥14日；單純煙熏+1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸組將1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸溶于動(dòng)物飲用水，每只大鼠每日給予1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸2. 5mg/kg，連續(xù)給藥14日；單純煙熏+葛根素+1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸組將葛根素和1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸溶于動(dòng)物飲用水，每只大鼠每日給予葛根素5mg/kg、l，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸I. 2 mg/kg，連續(xù)給藥14日。給藥結(jié)束后，各組隨機(jī)處死2只大鼠，取出兩側(cè)肺組織，觀察大體形態(tài)的改變。各組另外10只大鼠經(jīng)腹腔注射10%水合氯醛溶液麻醉后，股動(dòng)脈放血處死，打開胸腔，取出雙肺，稱取肺組織lg，采用冷生理鹽水制成10%的肺組織勻漿，測(cè)定肺組織勻漿超氧化物歧化酶活性。結(jié)果表明，空白對(duì)照組大鼠肺表面光滑，肺組織呈粉紅色，無(wú)充血，無(wú)水腫，質(zhì)韌；單純煙熏組大鼠肺組織表面較粗糙，呈灰色，有充血，滲出；單純煙熏+葛根素組肺組織表面較粗糙、呈灰色，有充血，滲出；單純煙熏+1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸組肺組織表面呈粉紅色，有充血，滲出；單純煙熏+葛根素+1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸組肺組織表面呈粉紅色，無(wú)充血現(xiàn)象?？瞻讓?duì)照組、單純煙熏組、單純煙熏+葛根素組、單純煙熏+1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸組、單純煙熏+葛根素+1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸組大鼠的超氧化物歧化酶活性分別為 462. 2 U/mg、193.6 U/mg、261. 5 U/mg、223. 8 U/mg、397. I U/mg。單純煙熏+葛根素+1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸組大鼠的超氧化物歧化酶活性與單純煙熏組、單純煙熏+葛根素組、單純煙熏+1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸組均有顯著性差異(p〈0. 05)。由以上結(jié)果可見，單純的葛根素組或1，4，5，6-四氫-2-甲基_4_嘧啶羧酸對(duì)被動(dòng)吸煙致大鼠急性肺損傷均缺乏理想的藥效，但葛根素組和1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸的組合物對(duì)吸煙致大鼠急性肺損傷有顯著的改善作用。實(shí)施例11 葛根素和1，4，5，6-四氫_2_甲基_5_羥基_4_嘧啶羧酸組合物對(duì)內(nèi)毒素致小鼠急性肺損傷的體內(nèi)藥效學(xué)研究
昆明小鼠50只，雌雄各半，隨機(jī)分為5組假手術(shù)組(A組)、內(nèi)毒素組(B組)、內(nèi)毒素+葛根素組(C組)、內(nèi)毒素+1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸組(D組)、內(nèi)毒素+葛根素+1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸組(E組)。假手術(shù)組手術(shù)后注射給予生理鹽水；內(nèi)毒素組術(shù)注射給予內(nèi)毒素；內(nèi)毒素+葛根素組手術(shù)后注射給予內(nèi)毒素然后灌胃給予葛根素(10mg/kg)；內(nèi)毒素+1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸組手術(shù)后注射給予內(nèi)毒素然后灌胃給予1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-輕基-4- B密唳羧酸(2mg/kg);內(nèi)毒素+葛根素+1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-輕基-4-嘧啶羧酸組手術(shù)后注射給予內(nèi)毒素然后灌胃給予葛根素(5mg/kg)和1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-輕基-4-卩密唳羧酸(lmg/kg)。肺損傷動(dòng)物模型制備及給藥方法如下小鼠腹腔注射30 mg/kg戊巴比妥鈉麻醉，頸部正中切開5 8 mm，分離氣管，微量注射器由氣管向肺方向注射內(nèi)毒素溶液或生理鹽水，內(nèi)毒素劑量2. 4 mg/kg，注射完畢后縫合切口。手術(shù)后8小時(shí)按照分組給藥。給藥后24小時(shí)，小鼠腹斷頸椎處死小鼠，用生理鹽水I. 5灌洗支氣管和肺兩次，精確回收支氣管和肺灌洗液。取支氣管和肺灌洗液離心，取上清，與含有彈性蛋白酶特異性底物(Meo-Sue-Ala-Pro-Val-pNA)的緩沖液在室溫下共同孵育，用熒光法測(cè)定熒光強(qiáng)度隨時(shí)間的變化，計(jì)算熒光強(qiáng)度變化斜率，評(píng)價(jià)支氣管和肺灌洗液中彈性蛋白酶活性。將支氣管和肺灌洗液離心收集上清，Lowry法測(cè)支氣管和肺灌洗液上清中蛋白濃度，評(píng)價(jià)肺滲出程度和藥物作用。結(jié)果見表I。表I各組動(dòng)物支氣管和肺灌洗液中的蛋白含量及彈性蛋白酶活性
權(quán)利要求
1.一種治療急性肺損傷的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物基本上由選自I,4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸、I, 4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸的任意一種和葛根素組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物含有100重量份的葛根素和I. 7 26重量份的1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸或1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的藥物組合物，所述藥物組合物含有100重量份的葛根素和3 4重量份的1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸或1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸。
4.根據(jù)權(quán)利要求I至3任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為固體形式的單位劑量。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物為片劑或膠囊形式的單位劑量。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于所述的單位劑量含有50 IOOmg的葛根素和2 4mg的1，4，5，6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸或1，4，5，6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療急性肺損傷的藥物組合物，基本由1,4,5,6-四氫-2-甲基-4-嘧啶羧酸、1,4,5,6-四氫-2-甲基-5-羥基-4-嘧啶羧酸中的一種和葛根素組成，兩種成分在一定比例范圍內(nèi)組成的組合物對(duì)各種原因?qū)е碌募毙苑螕p傷均具有顯著的治療作用。
文檔編號(hào)A61K31/505GK102961380SQ20121045995
公開日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2012年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月16日
發(fā)明者厲保秋, 厲凌子, 李娜, 房世紅, 袁強(qiáng) 申請(qǐng)人:濟(jì)南環(huán)肽醫(yī)藥科技有限公司