專利名稱：一種鹽酸氨溴索口腔分散膜劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸氨溴索口腔分散膜劑，制備方法，及其在體外的性質(zhì)。該制劑外形美觀，攜帶方便，服用簡單，崩解迅速，不用水服即可在口腔中崩解，尤其適用于老年人、兒童服用及其吞咽困難的患者。用于促進(jìn)呼吸道內(nèi)部粘稠分泌物的排除及減少粘液的滯留，改善呼吸狀況。
背景技術(shù)：
近年來我國呼吸系統(tǒng)病的發(fā)病率及病死率均居高不下，國家衛(wèi)生部有關(guān)統(tǒng)計(jì)資料表明，我國呼吸系統(tǒng)疾病的患病率約在6. 94%左右，即全國每年都有8000多萬人患有呼吸系統(tǒng)疾病。目前，已是我國人口死亡的第三大因素。從年齡結(jié)構(gòu)上看，老年人和兒童正是呼吸系統(tǒng)疾病的高發(fā)人群。隨著我國步入老年化社會，呼吸系統(tǒng)疾病用藥的前景將十分廣闊。在全國主要城市典型醫(yī)院市場上，2002年呼吸系統(tǒng)用藥金額占了 2. 46%的份額。其中以咳嗽和感冒用藥應(yīng)用最多，市場份額達(dá)到47. 79%，幾乎占據(jù)了整個呼吸系統(tǒng)用藥的半壁江山。在呼吸道感染(如慢性支氣管炎等呼吸道疾病)的情況下，往往會產(chǎn)生大量的痰液，痰的存在堵塞呼吸道，容易引起咳嗽、喘息，甚至造成呼吸困難，尤其是小兒和老人經(jīng)常出現(xiàn)吐痰困難，所以祛痰藥的應(yīng)用十分必要。而在咳嗽和感冒用藥的主要品種中，氨溴索占有重要的地位。鹽酸氨溴索系列是目前臨床上作用最強(qiáng)的祛痰藥，國內(nèi)外對其療效十分肯定。鹽酸氨溴索其化學(xué)名為反式-4_[ (2-氨基3，5-二溴芐基)氨基]環(huán)已醇鹽酸鹽，為白色至微黃色結(jié)晶性粉末，在甲醇中溶解，在水中略溶，在乙醇中微溶。鹽酸氨溴索是用于臨床頗受重視的新型的粘痰溶解劑。主要作用于呼吸道分泌細(xì)胞，調(diào)節(jié)粘液性及漿液性物質(zhì)的分泌，使?jié){液分泌增加，還能夠裂解痰液中的酸性糖蛋白的多糖纖維，抑制粘液腺和杯狀細(xì)胞中酸性蛋白合成，降低痰液的粘稠度，使痰液變得稀薄，易于排出；同時該藥也可增加呼吸道纖毛的運(yùn)動頻率和強(qiáng)度，促進(jìn)痰液排出，增加呼吸道自凈作用，改善呼吸狀況。國內(nèi)上市的品種有糖漿劑、口服溶液、顆粒劑、片劑、口腔崩解片、分散片、咀嚼片、泡騰片、膠囊劑、緩釋片、緩釋膠囊、緩釋小丸、注射液。方便快速起效的給藥方式對于快速治療咳嗽化痰具有重要意義注射給藥對于患者的順應(yīng)性較差，且有較強(qiáng)的不良反應(yīng)；口服片劑(普通片劑、分散片、泡騰片)、膠囊劑及顆粒劑等需要用水送服，在胃腸道崩解溶出才能起效，起效慢，不方便，難以適用于吞咽不方便的老人和兒童；口服溶液及糖漿劑起效快，但定量和攜帶不方便；而口腔崩解片存在制備工藝復(fù)雜，需要特殊設(shè)備，采用常用的濕法制粒壓片工藝制備存在崩解緩慢，凍干法工藝制備存在外觀不理想、易碎及易吸潮的等缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是針對以上鹽酸氨溴索的制劑不足，提供一種體積小、攜帶方便、定量準(zhǔn)確的鹽酸氨溴索口腔分散膜劑，在沒有水的情況下也可以服用，而且崩解非常迅速，普通的膜片在O. 5分鐘之內(nèi)能全部分散溶解，崩解較快的膜片可以在10秒內(nèi)崩解，起效迅速。對于兒童及不能吞咽的患者，只需要將其放在口腔中即可，從而免除了注射的痛苦及服用的不方便。而且起效迅速，輔料用量小，工藝過程簡單并且總成本較低，具有可觀的經(jīng)濟(jì)和社會效益。本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸氨溴索口腔分散膜劑，制備方法，及其在體外溶解的性質(zhì)。本發(fā)明所述的鹽酸氨溴索分散膜劑，在口腔內(nèi)分散或溶解，其特征在于，該制劑由生理有效量的鹽酸氨溴索和適量可制備藥物膜劑的載體組成，所述的載體至少包括成膜材料、增塑劑、保濕劑、遮光劑、稀釋劑、矯味劑和著色劑組成。所述的藥物活性成分鹽酸氨溴索，其特征在于，所述的每個制劑成品，即每塊膜片含鹽酸氨溴索活性成分比例為IOmg - 50mg。所述的可制備藥物膜劑的載體，其特征在于，所述的可制備藥物膜劑的載體包括·成膜材料、增塑劑、稀釋劑、著色劑，矯味劑，緩沖劑等組成。所述的成膜材料，可以為羥丙甲纖維素、羥丙纖維素等纖維素類、淀粉、預(yù)膠化淀粉、米淀粉、糊精、明膠、蟲膠、阿拉伯膠、卡拉膠、白芨膠、瓊脂、海藻酸、玉米朊、聚乙烯胺類、聚乙烯縮醛衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡啶衍生物、聚乙烯醇(PVA)、聚氧乙烯(PEO)中一種和任意一種組合物。成膜材料的用量，是極其關(guān)鍵的一個參數(shù)，其在成品中比例為10%-80%。所述的增塑劑，可以是聚乙二醇、甘油、丙二醇或任意兩個或三個的混合物，聚乙二醇分子量優(yōu)選為200-3000，小分子的聚乙二醇對于增塑效果更佳。增塑劑比例優(yōu)選為成膜材料用量的O. 5-5%。所述的保濕劑可以是甘露醇，木糖醇，山梨醇中的一種或其任意的組合物。保濕劑的作用在環(huán)境濕度很低時，能保持膜劑中的水分子。有的保濕劑亦能改善口感，服用時在口中產(chǎn)生清涼感。保濕劑比例優(yōu)選為膜重量的O. 1-5%。所述的稀釋劑可以是磷酸鈣，磷酸氫鈣，磷酸鈉、磷酸氫二鈉，碳酸鈣，糊精，環(huán)糊精，微晶纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。用于調(diào)節(jié)膠液的PH值、崩解效果等。增塑劑比例優(yōu)選為膜重量的O. 5-5%。所述的矯味劑可以是甜味劑，酸味劑，芳香劑，一些高分子樹脂材料的一種或或其任意的組合物。其中甜味劑可以使蔗糖，木糖醇，糖精鈉，阿斯巴甜，三氯蔗糖，安賽蜜或甜蜜素等；酸味劑可以是檸檬酸，枸櫞酸，蘋果酸，抗壞血酸等；芳香劑可以是甜橙油，薄荷油，桉樹油等。增塑劑比例優(yōu)選為成膜材料用量的O. 5-10%。所述的著色劑，其特征是，著色劑可以是FD&C、染料、色淀、色素中的一種或混合物中的一種或混合物。增塑劑比例優(yōu)選為成膜材料用量的O. 1-5%。本發(fā)明的鹽酸氨溴索口腔分散膜劑的制備方法，包括如下步驟(I)配制粘度適中的膠液將增塑劑加入到重量含量適中的成膜材料水溶液中，若溶液中產(chǎn)生氣泡，則放置過夜或者真空脫泡；(2)將稀釋劑、保濕劑、矯味劑等加入到上述成膜材料溶液中；也可以另行配制含有稀釋劑、保濕劑、矯味劑的溶液，再與上述膠液混勻。(3)將混合后的溶液涂布于一定的襯材(如PET薄膜)上，通過加熱去除水分，隨即膠液成膜；(4)將其切割成形狀大小合適的片；(5)進(jìn)行單劑量包裝。所述的鹽酸氨溴索膜劑，其特征是，在口腔內(nèi)迅速的崩解，而后分散或溶解，膜片的崩解速率對于藥物的療效有著直接的作用，而評價其崩解速率的考察指標(biāo)為崩解時限。本發(fā)明制備的膜片在37°C的水中崩解時間小于O. 5分鐘，達(dá)到了迅速起效的目的。
具體實(shí)施例方式通過以下實(shí)施例來對本發(fā)明的鹽酸氨溴索口腔分散膜劑做進(jìn)一步具體說明，但并不僅限于以下實(shí)施例。實(shí)施例I處方
聚乙烯醇4.5 g
聚乙二醇 10000.15 g
丙二醇0.10 g
鹽酸氨溴索6.0 g
水60 ml工藝先將上述量的聚乙二醇1000、丙二醇溶于水溶液中，待完全溶解后在攪拌的狀態(tài)下加入處方量的聚乙烯醇，充分?jǐn)嚢璺稚⒌玫侥z溶液。再加入鹽酸氨溴索攪拌均勻。脫氣或靜置過夜除氣泡。將此膠溶液涂布到PET薄膜上。涂布容易，均勻；切割得到的膜片，呈半透明狀，柔韌性較好，崩解緩慢，口感差，粘牙。實(shí)施例2處方
羥丙甲纖維素(10000 mPa · s )6.3 g
·油0.15 g
鹽酸氨溴索6.0 g
水60 ml工藝先將上述量的甘油溶于水溶液中，待完全溶解后在攪拌的狀態(tài)下加入處方量的羥丙甲纖維素，充分?jǐn)嚢璺稚⒌玫侥z溶液。再加入鹽酸氨溴索攪拌均勻。脫氣或靜置過夜除氣泡。將此膠溶液涂布到PET薄膜上。涂布困難，不均勻；切割得到的膜片，呈半透明狀，柔韌性較好，崩解緩慢，口感差，粘牙。放置一段時間，發(fā)現(xiàn)膜片表面有油狀物。實(shí)施例3處方羥丙甲纖維素(4000 mPa * s)12.8 g
丙二醇0.15 g
羥丙基纖維素1.0 g
微晶纖維素PhlOl1.5 g
鹽酸氨溴索12.0 g
水80 ml工藝 先將上述量的丙二醇溶于水溶液中，待完全溶解后在攪拌的狀態(tài)下加入處方量的羥丙甲纖維素，充分?jǐn)嚢璺稚⒌玫侥z溶液。再加入處方量的鹽酸氨溴索、羥丙基纖維素及微晶纖維素PhlOl攪拌均勻。脫氣或靜置過夜除氣泡。將此膠溶液涂布到PET薄膜上。涂布困難，不均勻；切割得到的膜片，呈半透明顆粒狀，柔韌性較好，崩解緩慢，口感一般，粘牙。實(shí)施例4處方
經(jīng)丙甲纖維素(50 mPa * s)18.3 g
丙二醇0.15 g
羥丙基纖維素l.Og
微晶纖維素PhlOI1.5 g
甘露醇0.5 g
山梨醇0.8 g
鹽酸氨溴索12 g
水80 ml工藝先將上述量的丙二醇溶于水溶液中，待完全溶解后在攪拌的狀態(tài)下加入處方量的羥丙甲纖維素，充分?jǐn)嚢璺稚⒌玫侥z溶液。再加入處方量的鹽酸氨溴索、羥丙基纖維素、微晶纖維素phioi、甘露醇及山梨醇攪拌均勻。脫氣或靜置過夜除氣泡。將此膠溶液涂布到PET薄膜上。涂布容易，均勻；切割得到的膜片，呈半透明顆粒狀，柔韌性不好，崩解較快，口感較好。膜片易碎。長時間放置，發(fā)現(xiàn)膠液分層。實(shí)施例5處方低粘度羥丙甲纖維素(4000 mPa *s)8.4 g
高粘度羥丙甲纖維素(7 raPa · s)3.7 g
聚乙二醇4000.5 g
丙二醇0.8 g
山梨醇1.5 g
微晶纖維素PHlOlUg
羥丙纖維素0.5 g
阿斯巴甜0.5 g
草莓香精0.25 g
紅色色淀0.31 g
鹽酸氨溴索12.0 g
水IOOmi工藝(I)取熱純化水30ml，加入處方量的丙二醇、聚乙二醇400，水浴(70°C)攪拌溶解。待全部溶解后，加入30. Og低粘度羥丙甲纖維素分散。(2)待上述低粘度羥丙甲纖維素分散均勻后，加入20ml70°C的熱純化水，水浴(70°C )攪拌，加入高粘度羥丙甲纖維素，水浴70°C攪拌均勻，待羥丙甲纖維素溶解后。冷卻且靜置過夜。(3)取50ml純化水，依次溶解處方量的山梨醇、微晶纖維素PH101、羥丙纖維素、阿斯巴甜、草莓香精、紅色色淀以及鹽酸氨溴索后，與溶液(2)混合均勻。(4)用德國Optimags分司生產(chǎn)的涂布機(jī)進(jìn)行膠液的涂布，膠液涂布于PET薄膜上，并在60°C進(jìn)行烘干。(7)切割，包裝。涂布容易，均勻；切割得到的膜片，呈紅色，柔韌性較好，崩解緩慢，口感較好。實(shí)施例6處方
低粘度羥丙甲纖維素(4000 mPa *s)8.4 g
高粘度羥丙甲纖維素(7 mPa · s)3.7 g
丙二醇0.5 g
甘露醇1.9 g
微晶纖維素PHlOl1.5 g
羥丙纖維素Ug
預(yù)膠化淀粉2.5 g
三氯蔗糖0.5 g
香橙香精0.25 g
紅色色淀0.31 g
鹽酸氨溴索12.0 g
水IOOmI·
工藝(I)取熱純化水30ml，加入處方量的丙二醇，水浴(70°C)攪拌溶解。待全部溶解后，加入30. Og低粘度羥丙甲纖維素分散。(2)待上述低粘度羥丙甲纖維素分散均勻后，力口入20ml70°C的熱純化水，水浴(70°C )攪拌，加入高粘度羥丙甲纖維素，水浴70°C攪拌均勻，待羥丙甲纖維素完全溶解后。冷卻且靜置過夜。(3)取50ml純化水，依次溶解處方量的甘露醇、微晶纖維素PH101、羥丙纖維素、預(yù)膠化淀粉、三氯蔗糖、香橙香精、紅色色淀以及鹽酸氨溴索后，與溶液(2)混合均勻。(4)用德國Optimags分司生產(chǎn)的涂布機(jī)進(jìn)行膠液的涂布，膠液涂布于PET薄膜上，并在60 V進(jìn)行烘干。(7)切割，包裝。涂布容易，均勻；切割得到的膜片，呈紅色，柔韌性較好，崩解較快，口感較好。實(shí)施例7鹽酸氨溴索口腔分散膜劑的崩解時限測定法任取藥膜10片，每次取一片，用夾子夾著藥膜的一邊，連同夾子一起浸入37°C的水浴中，用秒表計(jì)時，膜片從浸入水中到溶解而斷離夾子的時間為崩解時限。
實(shí)施例1-5 的崩解時限分別為 40±10s，50±5s，30±10s，45±10s，20±10s。實(shí)施例8厚度測試(采用實(shí)施例5的膜劑樣品)取切割后的鹽酸氨溴索膜劑適量，裁取20mmX 30mm的試樣5個，試樣邊緣須平滑、無缺口以及損傷。用精度為O. OOlmm的量具測量試樣厚度，每個試樣應(yīng)測量三點(diǎn)，取算術(shù)平均值。測量結(jié)果見表I.
權(quán)利要求
1.一種以鹽酸氨溴索為主要活性成分的口腔內(nèi)分散溶解的膜劑，其特征在于，該制劑由生理有效量的鹽酸氨溴索和適量可制備藥物膜劑的載體組成，此載體包括成膜材料、增塑劑、保濕劑、稀釋劑等。
2.權(quán)利要求I所述的膜劑，其特征在于，所述的每個制劑單位含鹽酸氨溴索比例為10mg_50mgo
3.權(quán)利要求I所述的膜劑，其特征在于，所述的載體至少包括成膜材料、增塑劑、保濕劑、遮光劑、稀釋劑、矯味劑和著色劑組成。
4.權(quán)利要求3的成膜材料，其特征是，所述成膜材料可以為羥丙甲纖維素、羥丙纖維素等纖維素類、淀粉、預(yù)膠化淀粉、米淀粉、糊精、明膠、蟲膠、阿拉伯膠、卡拉膠、白芨膠、瓊脂、海藻酸、玉米朊、聚乙烯胺類、聚乙烯縮醛衍生物、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯吡啶衍生物、聚乙烯醇(PVA)、聚氧乙烯(PEO)中的一種或其任意的組合物；所述增塑劑可以是聚乙二醇、甘油、丙二醇中的一種或其任意的組合物；所述保濕劑可以是甘露醇、木糖醇、山梨醇中的一種或其任意的組合物；所述遮光劑可以是二氧化鈦等；所述稀釋劑可以是磷酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈉、磷酸氫二鈉、碳酸鈣、糊精、環(huán)糊精、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；所述矯味劑可以是蔗糖，麥芽糖，葡萄糖，果糖，乳糖，三氯蔗糖，甜菊苷，檸檬酸，酒石酸，乳酸，甜菊音、甘草甜索、糖精餉、糖精、果糖、麥芽糖、香精、香料、谷氨酸鈉中的一種或混合物中的一種或混合物；所述著色劑可以是FD&C、染料、色淀、色素中的一種或混合物中的一種或混合物。
5.權(quán)利要求1-4所述的任一膜劑，在制備祛痰藥物中的用途。
全文摘要
一種鹽酸氨溴索口腔分散膜劑，該口腔分散膜劑是由其鹽酸氨溴索成膜材料、純化水、增塑劑等組成，可在口腔中迅速分散或溶解，用于促進(jìn)呼吸道內(nèi)部粘稠分泌物的排除及減少粘液的滯留，改善呼吸狀況。該口腔膜無刺激性，服用方便，起效快，攜帶方便，口味良好，特別適合于老人及兒童服用。
文檔編號A61K9/70GK102940616SQ20121047754
公開日2013年2月27日 申請日期2012年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月21日
發(fā)明者王麗 申請人:北京潤德康醫(yī)藥技術(shù)有限公司