解聚海參糖胺聚糖在制藥中的應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了解聚海參糖胺聚糖在制藥中的應(yīng)用，所述解聚海參糖胺聚糖的重均分子量為51,000Da至54,500Da。動物試驗證明，重均分子量為51,000Da至54,500Da之間的解聚海參糖胺聚糖，在一定劑量下，皮下注射（3～100mg/kg），具有明顯抗凝活性。本發(fā)明采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)將傳統(tǒng)中藥優(yōu)勢進(jìn)一步發(fā)揮，經(jīng)大量實驗研究表明，所述制劑，能安全、有效的用于防治血栓性疾病包括用于預(yù)防深部靜脈血栓形成、易栓癥或已有靜脈血栓塞癥的妊娠婦女為本品適應(yīng)癥、也可用于血液透析時預(yù)防血凝塊形成等。
【專利說明】解聚海參糖胺聚糖在制藥中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種解聚海參糖胺聚糖的醫(yī)藥用途，具體涉及重均分子量為51，OOODa~54，500Da的解聚海參糖胺聚糖在制備防治血栓性疾病藥物中的應(yīng)用，包括了治療深部靜脈血栓形成，以及用于血液透析治療時預(yù)防血栓形成和防治手術(shù)后的血栓藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]血栓性疾病指血栓形成或血栓栓塞所引起的疾病。血栓形成:血液有形成分在血管或心臟內(nèi)膜局部形成栓子的過程。按組成可以分為:血小板血栓、紅細(xì)胞血栓、纖維蛋白血栓、混和性血栓；按形成部分分為:靜脈血栓形成、動脈血栓形成、毛細(xì)血管血栓形成。血栓性疾病嚴(yán)重威脅人類的生命健康，其發(fā)病率高居各種疾病之首，且近年來還有漸增之勢，是當(dāng)代醫(yī)學(xué)研究的重點(diǎn)和熱點(diǎn)之一。
[0003]血栓栓塞是血栓由形成部位脫落，在隨血流移動的過程中部分或全部堵塞某些血管，引起相應(yīng)組織和(或)器官缺血、缺氧、壞死(動脈血栓)及淤血、水腫(靜脈血栓)的病理過程。以上兩種病理過程所引起的疾病，在醫(yī)學(xué)上稱為血栓性疾病。
[0004]防治血栓性疾病的藥物按作用機(jī)制分為抗凝血藥物、抗血小板藥物、直接溶栓藥物等，臨床上均能用于預(yù)防和治療血栓栓塞形成。其中抗凝藥物是通過影響凝血因子，從而防止血栓形成或復(fù)發(fā)?？鼓幬飳σ呀?jīng)形成的血栓無溶解作用，但可以防止血栓擴(kuò)展和新血栓形成，有利于促進(jìn)血栓早期自溶，同時抗凝血藥物對靜脈血栓形成具有明顯預(yù)防作用，同時抗凝血藥物還可以用于配合體外循環(huán)和血液透析中防治血栓的形成使用，旨在防止手術(shù)時的血液凝固。
`[0005]血栓性疾病的抗凝藥物主要有肝素類:普通肝素、低分子肝素、類肝素類(硫酸乙酰肝素、硫酸皮膚素、硫酸軟骨素)。另外還包括了華法林、雙香豆素、新雙香豆素等，降低血粘度防治血栓性疾病的藥物主要有低分子右旋糖苷。其中華法林能夠抑制某些凝血因子的維生素K依賴性激活，是現(xiàn)處方量最大的抗凝血藥物，臨床研究證實，華法林能夠減少心房纖維性顫動患者64%的中風(fēng)發(fā)生率。不過，盡管高度有效，但華法林也會帶來嚴(yán)重甚至致死性的出血風(fēng)險。此外，因藥動學(xué)的個體差異性大且易受到飲食的影響，藥物相互作用又很復(fù)雜，故華法林在臨床實踐中難以最優(yōu)劑量用藥，另外肝素及低分子肝素類藥物類藥物，臨床使用易導(dǎo)致出血，不同體質(zhì)的人使用監(jiān)控性強(qiáng)。因此就目前臨床使用的抗凝藥物來說均具有一定的副作用，鑒于人口的老齡化、血栓性疾病發(fā)病率的增加，以及現(xiàn)有抗凝藥物在臨床用于栓塞性疾病預(yù)防和治療的廣泛性以及其安全隱患的嚴(yán)重性。
[0006]從中藥中篩選、分離更具療效性、安全性防治血栓栓塞性疾病，是預(yù)防和治療血栓性疾病的一種必然趨勢。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明的目的是提供一種解聚海參糖胺聚糖在制藥物中的應(yīng)用，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷。
[0008]所述解聚海參糖胺聚糖，是海參體壁中含有的一種酸性粘多糖的解聚產(chǎn)物，是海參所特有的；
[0009]動物試驗證明，重均分子量為51，OOODa至54，500Da之間的解聚海參糖胺聚糖，在一定劑量下，皮下注射(3~100mg/kg),具有明顯抗凝活性。
[0010]對解聚海參糖胺聚糖的抗凝活性進(jìn)一步研究,實驗結(jié)果顯示,解聚海參糖胺聚糖的抗凝活性呈劑量依賴性，與肝素及低分子肝素比較，其隨劑量增加凝血作用遞增緩和。
[0011]因此，所述的重均分子量為51，OOODa至54，500Da之間的解聚海參糖胺聚糖，可以用于制備防治血栓性疾病藥物，所述血栓性疾病包括:深靜脈血栓、易栓癥或靜脈血栓塞癥；也可用于血液透析時預(yù)防血凝塊形成等；
[0012]所述的“重均分子量為51，OOODa至54，500Da之間的解聚海參糖胺聚糖中”指的是，可以是重均分子量為51，OOODa至54，500Da之間的解聚海參糖胺聚糖任意一重均分子量，也可以是重均分子量為51，OOODa至54，500Da之間的解聚海參糖胺聚糖，為一種多組分混合物；
[0013]優(yōu)選51，OOODa ~52，207Da、52, 513Da ~53，275Da、53, 275Da ~54，076Da、或54，112Da~54，500Da任意一重均分子量；
[0014]特別優(yōu)選的，所述解聚海參糖胺聚糖的重均分子量為51，524Da、52，891Da、54，013Da、54, 472Da
[0015]要獲得符合分子量要求的解聚海參糖胺聚糖組合物，可以將海參糖胺聚糖進(jìn)行不同程度的降解來實現(xiàn)；
[0016]本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，包括所述解聚海參糖胺聚糖和藥學(xué)上可接受的載體；
[0017]所述藥物組合物為凍干粉針劑時,所述解聚海參糖胺聚糖的重量含量為1-4%,優(yōu)選的重量含量為1.2-3% ；
[0018]所述藥學(xué)上可接受的載體選自甘露醇、乳糖、右旋糖酐、葡萄糖、甘氨酸、水解明膠、聚維酮和氯化鈉中的一種或幾種，優(yōu)選甘露醇；
[0019]本發(fā)明所述的解聚海參糖胺聚糖，還可以用于血栓性疾病的形成，防治深靜脈血栓形成、易栓癥或已有靜脈血栓塞癥的妊娠婦女為本品適應(yīng)癥、也可用于血液透析時預(yù)防血凝塊形成等疾??；
[0020]以解聚海參糖胺聚糖計,給靜脈注射藥劑量為0.3~10mg/kg患者體重/天,優(yōu)選
0.5-8mg/kg患者體重/天；具體可根據(jù)患者的年齡、病情等由醫(yī)師決定；皮下注射給藥劑量為I~20mg/kg患者體重/天；優(yōu)選0.5~18mg/kg患者體重/天
[0021]給藥形式是皮下注射或靜脈注射，抗凝作用顯著不易引發(fā)出血，用于缺血性腦卒中更為有效和安全；
[0022]所述重均分子量為51，OOODa至54，500Da之間的解聚海參糖胺聚糖的制備方法，包括如下步驟:
[0023](I)海參糖胺聚糖的提取:
[0024]從海參總提取海參糖胺聚糖的步驟包括對海參進(jìn)行浸泡過夜、淋干水分，絞碎，加水補(bǔ)足重量，兩次酶解、沉淀獲得海參多糖粗品、然后純化、脫色得到海參糖胺聚糖。[0025]海參糖胺聚糖提取步驟(1)中酶是水解蛋白酶Alcalase60ml和復(fù)合胰酶；采用乙酸鉀沉淀粗品；對粗品采用截留分子量I萬的超濾膜純化；對粗品進(jìn)行純化的是纖維素層析柱。
[0026](2)降解提取出的海參糖胺聚糖；
[0027]將海參糖胺聚糖與酸以及雙氧水混合、控溫、水浴、中和、醇沉、靜置、離心得到解聚海參糖胺聚糖的粗品；
[0028]海參糖胺聚糖降解步驟(2)中酸是醋酸溶液中終濃度是3~8%的醋酸；雙氧水的終濃度為4~6% ;中和所用的堿是氫氧化鈉；采用乙醇沉淀；
[0029](3)將步驟(2)的解聚海參糖胺聚糖的粗品，在35~40°C下干燥至無乙醇，溶于3~6倍解聚海參糖胺聚糖的粗品重量的水中，上吸附柱，然后用0.06~0.10mol/l氯化鈉水溶液洗脫3~8個柱體積，收集51，OOODa~54，500Da分子量段的洗脫液，采用截留分子量5000Da濾膜(杭州慶升凈化技術(shù)有限公司)超濾，-39~_46°C冷凍干燥，獲得所述的解聚海參糖胺聚糖，分子量為51，OOODa~54，500Da,多分散度小于2.1，優(yōu)選小于1.7，更優(yōu)選小于1.6，純度可達(dá)到97%以上；
[0030]所述多分散度的定義如下:是本領(lǐng)域常用的衡量聚合物分子量分布的指數(shù)，用于表征聚合物分子量分布的寬度。多分散度在本文或其他文獻(xiàn)中又被稱多分散指數(shù)、多分散性或分布寬度指數(shù)，是重均分子量(Mw)與數(shù)均分子量(Mn)之比，即Mw / Mn。這個比值隨分子量分布寬度而變化。在單分散時，Mw / Mn等于I,隨著分子量分布變寬,Mw / Mn值逐漸變大。
[0031]所述重均分子量的定義如下:重均分子量(Weight-averageMolecularWeight):所有合成高分子化合物的分子量以及大多數(shù)天然高分子化合物的分子量都是不均一的，它們是分子量不同的同系物的混合物。聚合物中用不同分子量的分子重量平均的統(tǒng)計平均分子`量。
[0032]所述純度為重量純度。
[0033]所述的吸附柱選自凝膠吸附柱，如Sephadex-GlOO凝膠吸附柱、Sephadex_G50凝膠吸附柱、Sephadex-G75凝膠吸附柱或Sephadex_G200,所述Sephadex-GlOO凝膠吸附柱，可以采用美國GE公司的葡聚糖凝膠柱。
[0034]所述的海參糖胺聚糖，從海參體壁中提取的，提取海參糖胺聚糖的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉的，如專利號為ZL200910305363.5公開的“一種玉足海參糖胺聚糖的提取方法”中報導(dǎo)的方法，本發(fā)明不再贅述；
[0035]本發(fā)明采用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)將傳統(tǒng)中藥優(yōu)勢進(jìn)一步發(fā)揮，獲得了一種含有重均分子量介于51，OOODa至54，500Da之間解聚海參糖胺聚糖的制劑。經(jīng)大量實驗研究表明，所述制劑，能安全、有效的用于防治血栓性疾病包括用于預(yù)防深部靜脈血栓形成、易栓癥或已有靜脈血栓塞癥的妊娠婦女為本品適應(yīng)癥、也可用于血液透析時預(yù)防血凝塊形成等。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0036]圖1本發(fā)明的解聚海參糖胺聚糖組合物純度圖。
[0037]圖2本發(fā)明的解聚海參糖胺聚糖組合物的分子量分布圖譜，其中:圖2A是為色譜圖，圖2B是分子量分布，圖2C是分子量累積重量分布曲線?！揪唧w實施方式】
[0038]實施例1
[0039]1.海參糖胺聚糖的提取
[0040]稱取玉足海參藥材3kg，水浸過夜。將海參體壁淋干水分，絞碎，稱重并補(bǔ)水至27Kg，置58°C水浴中，pH調(diào)至7.8±0.2，加入投料重量2%的水解蛋白酶Alcalase60ml(諾維信(沈陽)生物技術(shù)有限公司)攪拌，酶解4小時，85°C以上滅活7分鐘，降溫至49°C ±2°C，加入氫氧化鈉調(diào)pH至7.9 ± 0.2，再加投料重量0.2~0.25%的復(fù)合胰酶(無錫市雪梅酶制劑科技有限公司，雪梅牌)攪拌酶解4.5小時，煮沸6分鐘，冷卻。4°C離心，收集上清液,加入鹽酸調(diào)pH至2.6±0.2，4°C冷藏2.5小時，離心，收集上清液，加入氫氧化鈉調(diào)pH至6.9±0.2，加0.9倍(v/v)乙醇，4.5°C靜置過夜；離心，收集沉淀稱重，加沉淀物重量9倍的(v/w)蒸餾水，加熱至86°C ± 2°C，待完全溶解后，加入氫氧化鈉pH調(diào)至8.8±0.2，加入氯化鈣至溶液中，氯化鈣最終重量濃度達(dá)到2.2% (w/w)，升溫至91°C保持17分鐘，冷卻至室溫，4°C離心，收集上清液，用飽和碳酸鈉溶液調(diào)pH至10.9±0.2，離心，收集上清液，用6mol/LHCl溶液調(diào)pH至5.9±0.1，加上清液0.8倍重量的乙醇，4.1°C冷藏過夜；
[0041]冷藏液離心，收集沉淀稱重，加4倍體積蒸餾水(v/w)加熱使其充分溶解，加乙酸鉀使其最終濃度為2.0mol/L，4°C靜置過夜。離心，收集沉淀稱重，加2倍體積蒸餾水(v/w)，加熱使其充分溶解，加乙酸鉀使其最終濃度為2.0mol/L，4°C靜置過夜。離心，沉淀用冷2mol/L乙酸鉀溶液洗滌三次，然后依次用79%乙醇、94%乙醇、無水乙醇洗滌，待乙醇揮發(fā)盡后，79°C干燥，稱重，得糖胺聚糖粗品。
[0042]糖胺聚糖粗品加0.05mol/L、pH6.0的HAc-NaAc緩沖液溶解，獲得糖胺聚糖粗品的重量濃度為2%的溶液上柱，溶液通過纖維素層析柱后，用1.5倍柱體積的0.4mol/LNaCl的HAc-NaAc 緩沖液(pH5.9±0.2)洗滌，再用 lmol/LNaCl 的 HAc-NaAc 緩沖液(pH5.9±0.2)洗脫，根據(jù)紫外檢測儀在220nm處數(shù)值的變化速度收集洗脫液，置60°C水浴中，用NaOH調(diào)pH至10.9±0.2，按體積的3%加入30%`雙氧水，保持4.5小時，冷卻至室溫，離心，收集上清液，用HCl溶液調(diào)pH至6.9±0.5，加I倍量乙醇，10°C以下靜置8小時以上。10°C以下離心，收集沉淀得粗品。
[0043]粗品用注射用水溶解成5%的溶液(按濕品計)，用截留分子量I萬的超濾膜濃縮至原體積的1/2，補(bǔ)加水至原體積，再超濾至1/2體積，再加水重復(fù)二次，收集濃縮液，置于凍干盤中，液位高度0.6-0.9cm，進(jìn)凍干箱，凍干得到海參糖胺聚糖精品
[0044]2.解聚海參糖胺聚糖的制備
[0045]將上述的海參糖胺聚糖精品，用5%的醋酸溶解，加入重量濃度為30%的雙氧水，使溶液中雙氧水的重量濃度為5.2%，50°C解聚30分鐘；
[0046]將解聚溶液用氫氧化鈉中和至中性，加入解聚溶液4倍體積的乙醇進(jìn)行醇沉，靜置，離心，收集沉淀，得到解聚海參糖胺聚糖的粗品；
[0047]將粗品干燥,溶于粗品5倍重量的水中，過sephadex-GlOO柱,用0.05mol/l的氯化鈉洗脫5個柱體積，收集51，OOODa~52，207Da分子量段的洗脫液，截留分子量5000Da濾膜(杭州慶升凈化技術(shù)有限公司)超濾，-38~_45°C冷凍干燥，獲得28g解聚海參糖胺聚糖。[0048]經(jīng)示差折光檢測器(RID-10A，島津)分析，純度為100.0%的純品(見圖1)。
[0049]經(jīng)凝膠柱(TSK gel G4000PWXL)色譜分析，重均分子量51，524Da，多分散度值為1.28 (見圖 2)。
[0050]實施例2
[0051]海參糖胺聚糖的提取同實施例1。
[0052]解聚海參糖胺聚糖的制備方法如下:
[0053]將上述的海參糖胺聚糖精品，用5.1%的醋酸溶解，加入重量濃度為30%的雙氧水，使溶液中雙氧水的重量濃度為5.1%，，60°C解聚25小時；
[0054]將解聚溶液用氫氧化鈉中和至中性，加入解聚溶液4倍體積的乙醇進(jìn)行醇沉，靜置，離心，收集沉淀，得到解聚海參糖胺聚糖的粗品；
[0055]將粗品干燥，溶于粗品5倍重量的水中，過sephadex-GlOO柱,用0.05mol/l的氯化鈉洗脫5個柱體積，收集52，513Da~53，275Da分子量段的洗脫液，截留分子量5000Da濾膜(杭州慶升凈化技術(shù)有限公司)超濾，-40~_45°C冷凍干燥，獲得IOg解聚海參糖胺聚糖。
[0056]經(jīng)示差折光檢測器(RID-10A，島津)分析，純度為100.0%的純品。
[0057]經(jīng)凝膠柱(TSKgelG4000PWXL)色譜分析，重均分子量52，891Da，多分散度值為1.24。
[0058]實施例3
[0059]海參糖胺聚糖的提取同實施例1。
[0060]解聚海參糖胺聚糖的制備方法如下:
[0061]將上述的海參糖胺聚糖精品，用4.9%的醋酸溶解，加入重量濃度為30%的雙氧水，使溶液中雙氧水的重量濃度為5.3%，，58°C解聚20分鐘；
[0062]將解聚溶液用氫氧化鈉中和至中性，加入解聚溶液4倍體積的乙醇進(jìn)行醇沉，靜置，離心，收集沉淀，得到解聚海參糖胺聚糖的粗品；
[0063]將粗品干燥,溶于粗品5倍重量的水中，過sephadex-GlOO柱,用0.05mol/l的氯化鈉洗脫5個柱體積，收集、53，275Da~54，576Da分子量段的洗脫液，截留分子量5000Da濾膜(杭州慶升凈化技術(shù)有限公司)超濾，-40~_45°C冷凍干燥，獲得12g解聚海參糖胺聚糖。
[0064]經(jīng)示差折光檢測器(RID-10A，島津)分析，純度為100.0%的純品。
[0065]經(jīng)凝膠柱(TSKgelG4000PWXL)色譜分析，重均分子量54，013Da，多分散度值為
1.26。
[0066]實施例4
[0067]海參糖胺聚糖的提取同實施例1。
[0068]解聚海參糖胺聚糖的制備方法如下:
[0069]將上述的海參糖胺聚糖精品，用4.8%的醋酸溶解，加入重量濃度為30%的雙氧水，使溶液中雙氧水的重量濃度為5.5%，，58°C解聚分別為15分鐘和37分鐘； [0070]將解聚溶液用氫氧化鈉中和至中性，加入解聚溶液4倍體積的乙醇進(jìn)行醇沉，靜置，離心，收集沉淀，得到解聚海參糖胺聚糖的粗品；
[0071]將粗品干燥,溶于粗品5倍重量的水中，過sephadex-GlOO柱,用0.05mol/l的氯化鈉洗脫5個柱體積，收集54，612Da~54，500Da分子量段的洗脫液，截留分子量5000Da濾膜(杭州慶升凈化技術(shù)有限公司)超濾，-40~_45°C冷凍干燥，獲得12g解聚海參糖胺聚糖。
[0072]經(jīng)示差折光檢測器(RID-10A，島津)分析，純度為100.0%的純品。
[0073]經(jīng)凝膠柱(TSKge 1G4000PWXL )色譜分析，解聚時間為15分鐘得到重均分子量55，172Da，多分散度值為1.27。解聚時間為37分鐘得到重均分子量為50，OOODa,多分散度值為1.25。
[0074]實施例5
[0075]注射用含有解聚海參糖胺聚糖的藥物組合物的制備
[0076]將11.0g實施例1的解聚海參糖胺聚糖與22g甘露醇混合，加入注射用水1000ml溶解，經(jīng)過超濾、灌裝、凍干，得到1000瓶注射用解聚海參糖胺聚糖的凍干粉針劑。
[0077]實施例6
[0078]將5.05g實施例2的解聚海參糖胺聚糖，5.05g實施例3的解聚海參糖胺聚糖與20g甘露醇混合，加入注射用水1000ml溶解，經(jīng)過超濾、灌裝、凍干，得到1000瓶注射用解聚海參糖胺聚糖的凍干粉針劑。
[0079]實施例7
[0080]解聚海參糖胺聚糖的藥效學(xué)實驗
[0081]7.1體外抗凝血實驗
`[0082]I試驗?zāi)康?br> [0083]觀察解聚海參糖胺聚糖制劑的體外抗凝血作用
[0084]2試驗材料
[0085]2.1供試樣品:
[0086]名稱:解聚海參糖胺聚糖(54.013Da);縮寫:DHG ;來源:實施例3的產(chǎn)物；配制:精密吸取后以注射用生理鹽水稀釋至所需濃度。
[0087]2.2試驗動物
[0088]品系:兔；來源:上海陳行實驗用兔有限公司；性別:雄性；體重:1960克；動物合格證號:SCXK (滬)2007-0010
[0089]2.3試驗儀器
[0090]血小板聚集凝血因子分析儀(型號LG-PABER北京世帝科學(xué)儀器公司)
[0091]3實驗方法
[0092]用血小板聚集凝血因子分析儀測定各濃度樣品的血漿凝結(jié)時間。實驗當(dāng)日，于樣品池中分別加入兔血衆(zhòng)80 μ 1、0.9%氯化鈉溶液10 μ I,預(yù)熱180s后,加入I %氯化鈣溶液10 μ 1，立即混勻，避免產(chǎn)生氣泡，用血小板聚集凝血因子分析儀開始計算時間，記錄各樣品池凝結(jié)時間，即為空白。
[0093]精密量取對照品溶液，用0.9%氯化鈉溶液稀釋成不同濃度的溶液，即為不同濃度的樣品溶液(0.8 μ g/ml ~24.0 μ g/ml)。
[0094]用10 μ I不同濃度的樣品溶液代替10 μ 10.9%氯化鈉溶液，分別測定各濃度的樣品溶液的血漿凝結(jié)時間。每個濃度平行測定4次，求平均值。
[0095]4實驗結(jié)果[0096]實驗結(jié)果顯示樣品濃度在0.8 μ g/ml~24.0 μ g/ml劑量范圍內(nèi)，隨劑量增加凝血時間延長，凝血時間延長遞增趨勢緩和。因此，解聚海參糖胺聚糖制劑用于抗凝血更具安全性，可控性，試驗結(jié)果見表1。
[0097]表1DHG體外抗凝血實驗結(jié)果
【權(quán)利要求】
1.解聚海參糖胺聚糖在制藥物中的應(yīng)用，其特征在于，所述解聚海參糖胺聚糖的重均分子量為51，OOODa至54，500Da，所述應(yīng)用為在制備防治血栓性疾病藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的“重均分子量為51，OOODa至54，500Da之間的解聚海參糖胺聚糖中”指的是，可以是重均分子量為51，OOODa至54，500Da之間的解聚海參糖胺聚糖任意一重均分子量，也可以是重均分子量為51，OOODa至54，500Da之間的解聚海參糖胺聚糖，為一種多組分混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述解聚海參糖胺聚糖的重均分子量為 51，OOODa ~52，207Da、52, 513Da ~53，275Da、53, 275Da ~54，076Da、或 54，112Da ~54，500Da任意一重均分子量。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述51，524Da、52，891Da、54，013Da或54，472Da。
5.根據(jù)權(quán)利要求1~4任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，所述血栓性疾病包括深靜脈血栓、易栓癥或靜脈血栓塞癥；也可用于血液透析時預(yù)防血凝塊形成。
6.根據(jù)權(quán)利要求1~4任一項所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物包括治療有效量的所述的解聚海參糖胺聚糖和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載體。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物為凍干粉針劑，所述解聚海參糖胺聚糖的重量含量為1-4%。
【文檔編號】A61P7/02GK103830263SQ201210485193
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年11月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月26日
【發(fā)明者】王志國, 劉全海, 董玉瓊 申請人:上海開潤生物醫(yī)藥有限公司, 哈爾濱紅豆杉生物制藥有限公司