專利名稱：一種含有頭孢卡品酯的藥物組合物及其膠囊制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥品領(lǐng)域，特別是涉及一種用含有頭孢卡品酯的藥物組合物及其膠囊制備方法。
背景技術(shù)：
支氣管炎是指氣管、支氣管粘膜及其周圍組織的慢性非特異性炎癥。臨床上以長(zhǎng)期咳嗽、咳痰或伴有喘息及反復(fù)發(fā)作為特征。慢性咳嗽、咳痰或伴有喘息，每年發(fā)作持續(xù)3個(gè)月，連續(xù)2年或以I上，并能排除心、肺其他疾患而反復(fù)發(fā)作，部分病人可發(fā)展成阻塞性肺氣腫、慢性肺原性心臟病。臨床研究發(fā)現(xiàn)，小粒徑高活性的空氣負(fù)離子能有效加強(qiáng)氣管粘膜 上皮的纖毛運(yùn)動(dòng)，影響上皮絨毛內(nèi)呼吸酶的活性，改善肺泡的分泌功能及肺的通氣和換氣功能，從而有效緩解支氣管炎。咽喉炎，是由細(xì)菌引起的一種疾病，可分為急性咽喉炎和慢性咽喉炎兩種。預(yù)防咽喉炎，少吃辛辣刺激的食物，同時(shí)必須戒煙戒酒。扁桃體炎，通常所說的扁桃體其實(shí)是腭扁桃體，因?yàn)槿祟惓穗癖馓殷w外，還有咽扁桃體、咽鼓管扁桃體和舌扁桃體，這些共同組成了咽淋巴環(huán)的內(nèi)環(huán)。腭扁桃體是一對(duì)扁卵圓形的組織，位于扁桃體窩內(nèi)，它的表面有一些小的凹陷，稱為扁桃體隱窩。當(dāng)扁桃體發(fā)生炎癥的時(shí)候，脫落上皮、淋巴細(xì)胞及細(xì)菌會(huì)堆積在隱窩開口處，此時(shí)扁桃體表面就會(huì)出現(xiàn)點(diǎn)狀豆渣樣物。頭孢卡品酯是第三代可口服頭孢類抗生素，主要適用于敏感菌所致的呼吸道感染如肺炎、支氣管炎、咽喉炎、扁桃體炎等；中耳炎；鼻竇炎；尿路感染如淋病、腎盂腎炎、膀胱炎；皮膚與皮膚組織感染等；膽道感染等。藥理研究表明，對(duì)好氧G+菌的MSSA的MIC80為3. 13ii g/ml，與頭孢替安、頭孢克洛相同、對(duì)肺炎鏈球菌的MIC80 ( 0. I y g/ml，優(yōu)于頭孢克洛，與頭孢托侖相當(dāng)，對(duì)耐青霉素(含中等程度耐藥)的肺炎鏈球菌的活性很強(qiáng)，MIC80為0.78i!g/ml。對(duì)G-菌中的弗氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、雷氏普羅威登斯菌、粘膜炎布蘭漢氏球菌、粘質(zhì)沙雷氏菌比頭孢托侖、頭孢替安強(qiáng)。對(duì)變形桿菌屬、流感嗜血桿菌、摩氏摩根氏菌、淋球菌的活性比頭孢克洛、頭孢替安強(qiáng)，與頭孢特侖相當(dāng)。對(duì)耐氨芐西林的流感嗜血桿菌有很強(qiáng)的活性，MIC80為0.05i!g/ml。對(duì)厭氧菌的活性是對(duì)比藥中最強(qiáng)的。健康男性成人，口服 75mg、150mg 及 200mg 劑量，Tmax 約 I. 3-1. 5h，Cmax 分別為 2. 0,5. 7 和 7. 3 yg/ml, tl/2為0. 8-1. 3h，進(jìn)食可減少吸收。本發(fā)明所述產(chǎn)品在穩(wěn)定性好，起效快，易保存，便于運(yùn)輸。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在提供一種含有頭孢卡品酯的藥物組合物及其膠囊制備方法，它能克服目前市場(chǎng)已有產(chǎn)品的缺點(diǎn)，并具有效果好，安全性高、質(zhì)量穩(wěn)定可控、易保存，便于運(yùn)輸。本發(fā)明的技術(shù)方案是提供一種含有頭孢卡品酯的藥物組合物，其特征在于它含有的原料藥成分及其重量配比為頭孢卡品酯20-40%、填充劑30-50%、粘合劑5-20%、助流劑 5-10%。所述的一種含有頭孢卡品酯的藥物組合物的膠囊制備方法，其特征是通過以下步驟實(shí)現(xiàn)
a)組成頭孢卡品酯20-40%、填充劑30-50%、粘合劑5_20%、助流劑5-10%；
b)將步驟a)上述配方量的頭孢卡品酯、填充劑、粘合劑，過20-100目篩；
c)將步驟b)中過篩后的填充劑、粘合劑、混合均勻，加入粘合劑制軟材；
d)軟材10-40目篩制粒，50-60°C鼓風(fēng)干燥；
e)10-60目篩整粒，加入上述配方量的助流劑，混合均勻；
f)膠囊填充，包裝即可。所述的填充劑為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、葡萄糖、無(wú)水葡萄糖、糊精中的一種或兩種以上混合物。所述的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、乙醇、水、羧甲基纖維素鈉中的一種或兩種以上混合物。所述的助流劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油中的一種或兩種以上混合物。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是頭孢卡品酯頭孢卡品酯是第三代可口服頭孢類抗生素，藥理研究表明，其療效和安全性優(yōu)于目前同類抗生素；輔料配比合理，臨床使用安全有效，質(zhì)量穩(wěn)定可控，吸收迅速，便于貯藏、運(yùn)輸、攜帶。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但是不作為對(duì)本發(fā)明的限制。本實(shí)施例中沒有詳細(xì)敘述的部分是采用現(xiàn)有技術(shù)，和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或公知手段。實(shí)施例I
一種含有頭孢卡品酯的藥物組合物的膠囊制備方法
a)配方(規(guī)格IOOmg)
頭孢卡品酯99g
糊精96g
淀粉80g
硬脂酸鎂15g
10%淀粉漿IOg
制成1000粒,每粒0. 3g。b)將步驟a)上述重量頭孢卡品酯、糊精、淀粉，過20-100目篩；
c)將步驟b)中過篩后的頭孢卡品酯、糊精、淀粉，混合均勻，加入10%淀粉漿適量
制軟材；
d)軟材10-40目篩制粒，50-60°C鼓風(fēng)干燥；
e)10-60目篩整粒，加入上述重量硬脂酸鎂，混合均勻；
f)膠囊填充，包裝即可。實(shí)施例2一種含有頭孢卡品酯的藥物組合物的膠囊制備方法
a)配方(規(guī)格IOOmg)
頭孢卡品酯99g
微晶纖維素179g
微粉娃膠12g
5%PVP乙醇溶液IOg
制成1000粒,每粒0. 3g。b)將步驟a)頭孢卡品酯、微晶纖維素，過20-100目篩；
c)將步驟b)頭孢卡品酯、微晶纖維素混合均勻，加入5%PVP乙醇溶液制軟材；
d)軟材10-40目篩制粒，50-60°C鼓風(fēng)干燥；
e)10-60目篩整粒，加入微粉硅膠，混合均勻；
f)膠囊填充，包裝即可。實(shí)施例3
一種含有頭孢卡品酯的藥物組合物的膠囊制備方法
a)配方(規(guī)格80mg)
頭孢卡品酯99g
淀粉136g
鹿糖30g
硬脂酸鎂15g
蒸餾水20g
制成1000粒,每粒0. 3g。b)將步驟a)頭孢卡品酯、淀粉、蔗糖，過20-100目篩；
c)將步驟b)頭孢卡品酯、淀粉、蔗糖混合均勻，加入蒸餾水適量制軟材；
d)軟材10-40目篩制粒，50-60°C鼓風(fēng)干燥；
e)10-60目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻；
f)膠囊填充，包裝即可。實(shí)施例4
一種含有頭孢卡品酯的藥物組合物的膠囊制備方法
a)組成
頭孢卡品酯 20%
填充劑50%
粘合劑20%
助流劑10%
b)將(a)頭孢卡品酯、填充劑、粘合劑，過20-100目篩；
c)將(b)中過篩后的填充劑、粘合劑、混合均勻，加入粘合劑制軟材；
d)軟材10-40目篩制粒，50-60°C鼓風(fēng)干燥；
e)10-60目篩整粒，加入助流劑，混合均勻；
f)膠囊填充，包裝即可。填充劑為淀粉粘合劑為淀粉漿助流劑為硬脂酸鎂實(shí)施例5
一種含有頭孢卡品酯的藥物組合物的膠囊制備方法
a)組成
頭孢卡品酯 40%
填充劑30%
粘合劑20%
助流劑10%
b)將步驟a)上述配方量的頭孢卡品酯、填充劑、粘合劑，過20-100目篩； c)將步驟b)中過篩后的填充劑、粘合劑、混合均勻，加入粘合劑制軟材；
d)軟材10-40目篩制粒，50-60°C鼓風(fēng)干燥；
e)10-60目篩整粒，加入上述配方量的助流劑，混合均勻；
f)膠囊填充，包裝即可。填充劑為微晶纖維素，粘合劑為羧甲基淀粉鈉，助流劑為硬脂酸鎂。實(shí)施例6
一種含有頭孢卡品酯的藥物組合物的膠囊制備方法
a)組成
頭孢卡品酯 40%
填充劑50%
粘合劑5%
助流劑5%
b)將步驟a)上述配方量的頭孢卡品酯、填充劑、粘合劑，過20-100目篩；
c)將步驟b)中過篩后的填充劑、粘合劑、混合均勻，加入粘合劑制軟材；
d)軟材10-40目篩制粒，50-60°C鼓風(fēng)干燥；
e)10-60目篩整粒，加入上述配方量的助流劑，混合均勻；
f)膠囊填充，包裝即可。填充劑為微晶纖維素，粘合劑為蔗糖，助流劑為硬脂酸鎂。所述的填充劑還可以是乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、葡萄糖、無(wú)水葡萄糖、糊精中的一種或兩種以上混合物；所述的粘合劑還可以是聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、乙醇、水、羧甲基纖維素鈉中的一種或兩種以上混合物；所述的助流劑還可以是硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油中的一種或兩種以上混合物。下面是本發(fā)明實(shí)施例含頭孢卡品酯藥物組合膠囊的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及治療咽喉炎、扁桃體炎臨床觀察
一、實(shí)施例I對(duì)實(shí)驗(yàn)小鼠抗菌作用的研究 I材料和方法
1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物昆明種小白鼠，實(shí)驗(yàn)前16h禁食，體重18 22g，山東省疾病預(yù)防控制中心動(dòng)物室提供。1.2主要試劑及藥品實(shí)施例膠囊，規(guī)格100mg，0. 3g/粒；金黃色葡萄球菌(Y35)、肺炎鏈球菌(01411)，肺炎克雷伯菌(A8-5)、大腸埃希菌(B66)，以上為近期臨床分離菌株，由山東省疾病預(yù)防控制中心菌種室提供。質(zhì)控菌種金黃色葡萄球菌(ATCC25923)、肺炎鏈球菌(31119)、肺炎克雷伯菌(TACC49790)、大腸埃希菌(TACC25922)，由中國(guó)藥品生物制品檢定所醫(yī)學(xué)菌種保藏中心提供。1.3菌液制備金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌接種肉湯中置37°C培養(yǎng)16 18h，取此菌液用含5%胃膜素的生理鹽水稀釋至I個(gè)最小100%致死劑量(MLD)為試驗(yàn)菌液,肺炎鏈球菌接種的肉湯內(nèi)加1%滅活小牛血清。I. 4藥液制備將實(shí)施例膠囊和紅霉素分別用0. 5%梭甲基纖維素磷酸鹽緩沖液配制成所需濃度藥液。I. 5方法設(shè)計(jì)與操作
取小鼠雌雄各半，按體重編號(hào)，從隨機(jī)排列表中i指定數(shù)字并依次記錄于動(dòng)物號(hào)，按預(yù)先規(guī)定將隨機(jī)數(shù)字為廣10者分為A組，If 20者為B組，以此類推，共分為10組。實(shí)施例膠囊和紅霉素各分5組，每組10只，每只腹腔給予0. 5ml IMLD菌液感染，同時(shí)每只小鼠口服 給藥0. 5ml。對(duì)金黃色葡萄球菌感染的小鼠，實(shí)施例膠囊保護(hù)的高劑量為110. Omg/kg,低劑量為36. 4mg/kg;紅霉素高劑量為63. 3mg/kg,低劑量為20. 9mg/kg。肺炎鏈球菌感染小鼠實(shí)施例膠囊保護(hù)的高劑量為12. lmg/ml低劑量為4. Omg/kg;紅霉素高劑量為13.9mg/kg，低劑量為4. 6mg/kg。肺炎克雷伯菌感染小鼠實(shí)施例膠囊和紅霉素保護(hù)的高劑量為375. Omg/kg,低劑量為113. 27mg/kg;大腸埃希菌感染小鼠實(shí)施例膠囊和紅霉素保護(hù)的高劑量為682. 4rmg/kg,低劑量為206. ImgAg0設(shè)IMLD菌液對(duì)照組為標(biāo)準(zhǔn)菌對(duì)照組，6h后再一次給藥，然后每天I次，觀察記錄5d后小鼠的存活數(shù)及對(duì)照組小鼠的死亡數(shù)，計(jì)算ED50、ED50的95%可信限(L95)，并進(jìn)行t檢驗(yàn)。2實(shí)驗(yàn)結(jié)果
2.1實(shí)施例I對(duì)金黃色葡萄球菌感染小鼠的保護(hù)作用。實(shí)施例、紅霉素對(duì)金黃色葡萄球菌(35)的最低抑菌濃度(MIC)分別為0.062mg/kg、0.031mg/L，體內(nèi)保護(hù)試驗(yàn)的ED50分別為62. 26mg/kg、35. 7mg/kg,實(shí)施例對(duì)金黃色葡萄球菌感染小鼠的體內(nèi)保護(hù)作用明顯次于紅霉素(t=17. 1918，P〈0. 01)。2.2實(shí)施例對(duì)肺炎鏈球菌感染小鼠的保護(hù)作用。實(shí)施例、紅霉素對(duì)肺炎鏈球菌(01411)的 MIC 均為 0. 016mg/L，體內(nèi)保護(hù)試驗(yàn)的 ED50。分別為 7. 65mg/kg、7. 87mg/kg、實(shí)施例與紅霉素對(duì)肺炎鏈球菌感染小鼠的保護(hù)作用相同(t=0. 9244，P>0. 05)。2.3實(shí)施例對(duì)肺炎克雷伯菌感染小鼠的保護(hù)作用。實(shí)施例、紅霉素對(duì)肺炎克雷伯菌(A8-5)的MIC分別為0. 25mg/kg、I. Omg/kg,體內(nèi)保護(hù)試驗(yàn)的ED50分別為209. 13mg/kg，235. 89mg/kg,實(shí)施例對(duì)肺炎克雷伯菌感染小鼠的保護(hù)作用明顯優(yōu)于紅霉素(t=3. 4992, P<0. 01)。2.4實(shí)施例對(duì)大腸埃希菌感染小鼠的保護(hù)作用。實(shí)施例、紅霉素對(duì)大腸埃希菌(B66)的 MIC 分另Ij 為 0. 5mg/kg, 8mg/kg,體內(nèi)保護(hù)試驗(yàn)的 ED50。分別為 280. 87rmg/kg>324. 13mg/kg，實(shí)施例對(duì)大腸埃希菌感染小鼠的保護(hù)作用顯著優(yōu)于紅霉素(t= 4.4145，P〈0. 01)。2. 5標(biāo)準(zhǔn)菌對(duì)照組質(zhì)量控制菌種的體外抑菌試驗(yàn)結(jié)果符合要求。二、實(shí)施例1-6與其他藥物治療兒童扁桃體炎臨床比較觀察 I資料與方法
I.I 一般資料選擇自愿接受治療的兒童扁桃體炎患者180例，平均年齡年齡5. 5歲，患兒治療前均未用過大環(huán)內(nèi)醞類抗生素。所有病例均按《兒科學(xué)》第版診斷標(biāo)準(zhǔn)。所有患兒均有急起高熱，咽喉疼痛，年長(zhǎng)兒訴頭痛，四肢酸痛，部分幼兒有哭鬧不安、拒食，少數(shù)患兒出現(xiàn)驚厥、嘔吐，查體扁桃體充血腫大，表面見黃色點(diǎn)狀分泌物，發(fā)熱I飛d，平均2. 5d，腋溫39 41. 2°C，平均39. 4°C，血常規(guī)自細(xì)胞12 20x109/L，中性粒細(xì)胞>75%，部分病例出現(xiàn)下頜下淋巴結(jié)腫大壓痛，余無(wú)其他病史和體征，治療前肝、腎功能均正常。隨機(jī)分為治療組1-8、對(duì)照組，每組20例；各組患者年齡癥狀構(gòu)成無(wú)顯著差異。具有可比性(P>0. 05)。I. 2治療方法
治療組基礎(chǔ)治療一致，均滴注紅霉素注射液，對(duì)照組不服藥。治療組1-6用本發(fā)明實(shí)施例1-6藥物，每日三次，一次3粒，5日為一療程。治療組7用阿奇霉素膠囊(大連輝瑞制藥有限公司)口服，I粒/次，2次/ d;治療組8用阿莫西林膠囊(安徽紅業(yè)醫(yī)藥有限公司)，口服，I粒/次，一天2次。1.3觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法在治療過程中觀察記錄患兒的癥狀和體征。定期檢查血常規(guī)，肝、腎功能，記錄不良反應(yīng)、治療措施及轉(zhuǎn)歸。I. 4療效標(biāo)準(zhǔn)
痊愈癥狀、體征消失，血常規(guī)正常。顯效病情明顯好轉(zhuǎn)，但癥狀、體征或血常規(guī)尚有I項(xiàng)未完全恢復(fù)正常。好轉(zhuǎn)癥狀、體征、血常規(guī)均有好轉(zhuǎn)，但未恢復(fù)正常。無(wú)效癥狀、體征、血常規(guī)于用藥72h后無(wú)明
顯好轉(zhuǎn)或加重。2 結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種含有頭孢卡品酯的藥物組合物，其特征在于它含有的原料藥成分及其重量配比為頭孢卡品酯20-40%、填充劑30-50%、粘合劑5-20%、助流劑5_10%。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種含有頭孢卡品酯的藥物組合物的膠囊制備方法，其特征是通過以下步驟實(shí)現(xiàn)a)組成頭孢卡品酯20-40%、填充劑30-50%、粘合劑5_20%、助流劑5-10%；b)將步驟a)上述配方量的頭孢卡品酯、填充劑、粘合劑，過20-100目篩；c)將步驟b)中過篩后的填充劑、粘合劑、混合均勻，加入粘合劑制軟材； d)軟材10-40目篩制粒，50-60°C鼓風(fēng)干燥；e)10-60目篩整粒，加入上述配方量的助流劑，混合均勻；f)膠囊填充，包裝即可。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種含有頭孢卡品酯的藥物組合物，其特征是所述的填充劑為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、葡萄糖、無(wú)水葡萄糖、糊精中的一種或兩種以上混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種含有頭孢卡品酯的藥物組合物，其特征是所述的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、乙醇、水、羧甲基纖維素鈉中的一種或兩種以上混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種含有頭孢卡品酯的藥物組合物，其特征是所述的助流劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油中的一種或兩種以上混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開一種含有頭孢卡品酯的藥物組合物及其膠囊制備方法。一種含有頭孢卡品酯的藥物組合物，其特征在于它含有的原料藥成分及其重量配比為頭孢卡品酯20-40%、填充劑30-50%、粘合劑5-20%、助流劑5-10%。本發(fā)明含頭孢卡品酯的藥物組合適用于敏感菌所致的呼吸道感染如肺炎、支氣管炎、咽喉炎、扁桃體炎等；中耳炎；鼻竇炎；尿路感染如淋病、腎盂腎炎、膀胱炎；皮膚與皮膚組織感染等；膽道感染等。采用科學(xué)合理的生產(chǎn)工藝加工而成，本產(chǎn)品功能明確，質(zhì)量可控，服用安全。本發(fā)明的藥物組合的制備方法簡(jiǎn)單，常規(guī)設(shè)備便可制備完成。
文檔編號(hào)A61K31/546GK102961361SQ20121048994
公開日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2012年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月27日
發(fā)明者唐永紅, 錢博 申請(qǐng)人:西安泰科邁醫(yī)藥科技有限公司