專利名稱：一種用于治療干燥癥的口服固體藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥品領(lǐng)域，特別是涉及一種用于治療干燥癥的口服固體藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
干燥綜合癥是一種全身免疫性疾病，它是在某些免疫基因背景基礎(chǔ)上，由外界因素作用所致。干燥綜合癥是一種慢性自身免疫性結(jié)締組織疾病，可發(fā)生于任何年齡是一種以侵犯淚腺、唾液腺等外分泌腺為主的慢性自身免疫性疾病，又稱為自身免疫性外分泌腺體病。主要表現(xiàn)為干燥性角膜、結(jié)膜炎、口腔干燥癥或伴發(fā)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等其它風(fēng)濕性疾病，它可累及其他系統(tǒng)如呼吸系、消化系、泌尿系、血液系、神經(jīng)系以及肌肉、關(guān)節(jié)等造成多系統(tǒng)、多器官受損它可累及其他系統(tǒng)如呼吸系、消化系、泌尿系、神經(jīng)系以及肌肉、關(guān)節(jié)等造成多系統(tǒng)、多器官受損。 干燥綜合癥屬于中醫(yī)“燥癥”范疇，癥候表現(xiàn)以內(nèi)燥為主，也有外燥表現(xiàn)。多因內(nèi)熱津傷或久病精血內(nèi)虧，或失血過多，或汗，吐，下后傷津液所致口干口干思飲，嚴(yán)重者進干食困難。由于唾液少而沖洗作用減低，易發(fā)生齲齒眼干眼內(nèi)有磨擦異物感或無淚，淚腺一般不腫大，或輕度腫大皮膚粘膜皮膚干燥、瘙癢，常見的皮疹是紫癜，也有蕁麻疹樣皮疹，呈多形性、結(jié)節(jié)紅斑。有口唇干裂，口腔潰瘍，鼻腔、陰道粘膜干燥。干燥癥是一種慢性自身免疫性結(jié)締組織疾病，可發(fā)生于任何年齡。干燥綜合征患者除口干、眼干、皮膚表現(xiàn)外，有很多病人還會出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛，但出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎的很少，自身免疫性外分泌腺體病，主要表現(xiàn)為干燥性角膜結(jié)膜炎、口腔干燥癥或伴發(fā)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等其它風(fēng)濕性疾病，嚴(yán)重可以首先累積呼吸系統(tǒng)疾病，是呼吸功能受損，引起呼吸困難。主要病因包括遺傳、病毒、免疫三個方面，臨床表現(xiàn)為口、眼干燥，病理特點是腺體內(nèi)大量淋巴細胞浸潤，血清學(xué)特點是高球蛋白血癥，抗SSA和抗SSB抗體陽性。干燥癥病人體內(nèi)檢測出多種自身抗體如抗核抗體、類風(fēng)濕因子、抗RNP抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體等以及高球蛋白血癥，反映了 B淋巴細胞本身的功能高度亢進和T淋巴細胞抑制功能低下。另外，本病T淋巴細胞亞群的變化即抑制性T細胞減少，反映了細胞免疫的異常。本發(fā)明所述產(chǎn)品在穩(wěn)定性好，起效快，易保存，便于運輸。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在提供一種用于治療干燥癥的口服固體藥物組合物及其制備方法，它能克服目前市場已有產(chǎn)品的缺點，并具有效果好，安全性高、質(zhì)量穩(wěn)定可控、易保存，便于運輸。本發(fā)明的技術(shù)方案是提供一種用于治療干燥癥的口服固體藥物組合物，其特征在于它含有的原料藥成分及其重量配比為鹽酸西維美林5-15%、填充劑或粘合劑或二者的混合37-85%、崩解劑5-40%、助流劑0. 5_8%。
所述的一種用于治療干燥癥的口服固體藥物組合物的制備方法，其特征是通過以下步驟實現(xiàn)
a)組方
鹽酸西維美林 5-15%
填充劑或粘合劑或二者的混合37-85% 崩解劑5-40%
助流劑0. 5-8%
b)將步驟a)上述配方量的鹽酸西維美林、填充劑或粘合劑或二者的混合、崩解劑，過20-100 目篩；
c)將步驟b)中過篩后的鹽酸西維美林、填充劑或粘合劑或二者的混合、崩解劑混合均勻，制軟材；
d)軟材10-40目篩制粒，50-60°C鼓風(fēng)干燥；
e)10-60目篩整粒，加入上述配方量助流劑，混合均勻；
f)壓片，即可。所述的填充劑為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、葡萄糖、無水葡萄糖、糊精中的一種或兩種以上混合物。所述的崩解劑為微晶纖維素、淀粉、羧甲基淀粉鈉、干淀粉、低取代纖維素鈉中的一種或兩種以上混合物。所述的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、乙醇、水、羧甲基纖維素鈉中的一種或兩種以上混合物。所述的助流劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油中的一種或兩種以上混合物。本發(fā)明的優(yōu)點是本發(fā)明所屬一種智聯(lián)干燥癥的分散片，分散片系指在水中可迅速崩解均勻分散的片劑。相對于普通片劑、膠囊劑等固體制劑，分散片具有服用方便、崩解迅速、吸收快和生物利用度高等特點。它具有制備簡單、服用方便，能降低藥物的不良反應(yīng)、提高藥物生物利用度等優(yōu)點。輔料配比合理，臨床使用安全有效，質(zhì)量穩(wěn)定可控，在水中3分鐘全部崩解，便于貯藏、運輸、攜帶。
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步說明，但是不作為對本發(fā)明的限制。本實施例中沒有詳細敘述的部分是采用現(xiàn)有技術(shù)，和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或公知手段。實施例I
一種用于治療干燥癥的口服固體藥物組合物是采用以下步驟制成的 a)配方
鹽酸西維美林30g
微晶纖維素250g
硬脂酸鎂15g
15%淀粉漿5g
壓成1000片，每片0. 3g。
b)將步驟a)上述重量鹽酸西維美林、微晶纖維素過20-100目篩；
c)將步驟b)鹽酸西維美林、微晶纖維素、混合均勻，加入15%淀粉漿制軟材；
d)軟材10-40目篩制粒，50-60°C鼓風(fēng)干燥；
e)10-60目篩整粒，加入上述重量硬脂酸鎂，混合均勻；
f)壓片，即可。實施例2
一種用于治療干燥癥的口服固體藥物組合物是是采用以下步驟制成的
a)配方
鹽酸西維美林30g
乳糖115g
淀粉75g
羧甲基淀粉鈉45g
硬脂酸鎂15g
蒸餾水20g
壓成1000片，每片0. 3g。b)將步驟a)上述重量鹽酸西維美林、乳糖、淀粉、羧甲基淀粉鈉，過20-100目篩；
c)將步驟b)鹽酸西維美林、乳糖、淀粉、羧甲基淀粉鈉混合均勻，加入蒸餾水適量制軟
材；
d)軟材10-40目篩制粒，50-60°C鼓風(fēng)干燥；
e)10-60目篩整粒，加入上述重量硬脂酸鎂，混合均勻；
f)壓片，即可。實施例3
一種用于治療干燥癥的口服固體藥物組合物是是采用以下步驟制成的
a)配方
鹽酸西維美林30g
微晶纖維素115g
聚乙烯吡咯烷酮30g
淀粉90g
硬脂酸鎂15g
蒸餾水20g
壓成1000片，每片0. 3g。b)將步驟a)上述重量鹽酸西維美林、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉，過20-100 目篩；
c)將步驟b)鹽酸西維美林、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉混合均勻，加入適量蒸餾水制軟材；
d)軟材10-40目篩制粒，50-60°C鼓風(fēng)干燥；
e)10-60目篩整粒，加入上述重量硬脂酸鎂，混合均勻；
f)壓片，即可。實施例4一種用于治療干燥癥的口服固體藥物組合物是采用以下步驟制成的
a)組方
鹽酸西維美林 5%
填充劑82%
崩解劑5%
助流劑8% b)將步驟a)上述配方量鹽酸西維美林、填充劑、崩解劑，過20-100目篩；
c)將步驟b)中過篩后的鹽酸西維美林、填充劑、崩解劑混合均勻，制軟材；
d)軟材10-40目篩制粒，50-60°C鼓風(fēng)干燥；
e)10-60目篩整粒，加入上述配方量助流劑，混合均勻；
f)壓片，即可。填充劑為糊精，崩解劑為微晶纖維素，助流劑為硬脂酸鎂。實施例5
用于治療干燥癥的分散片是采用以下步驟制成的
a)組方
鹽酸西維美林 15%
粘合劑44. 5%
崩解劑40%
助流劑0. 5%
b)將步驟a)上述配方量鹽酸西維美林、粘合劑、崩解劑，過20-100目篩；
c)將步驟b)中過篩后的鹽酸西維美林、粘合劑、崩解劑混合均勻，制軟材；
d)軟材10-40目篩制粒，50-60°C鼓風(fēng)干燥；
e)10-60目篩整粒，加入上述配方量助流劑，混合均勻；
f)壓片，即可。粘合劑為蔗糖、崩解劑為羧甲基淀粉鈉、助流劑為硬脂酸鎂。
實施例6
用于治療干燥癥的分散片是采用以下步驟制成的
a)組方
鹽酸西維美林 15%
填充劑37%
崩解劑40%
助流劑8%
b)將步驟a)上述配方量鹽酸西維美林、填充劑、崩解劑，過20-100目篩；
c)將步驟b)中過篩后的鹽酸西維美林、填充劑、崩解劑混合均勻，制軟材；
d)軟材10-40目篩制粒，50-60°C鼓風(fēng)干燥；
e)10-60目篩整粒，加入上述配方量助流劑，混合均勻；
f)壓片，即可。填充劑為糊精乳糖混合物、崩解劑為羧甲基淀粉鈉、助流劑為硬脂酸鎂 實施例7一種用于治療干燥癥的口服固體藥物組合物是是采用以下步驟制成的
a)組方
鹽酸西維美林 5%
填充劑和粘合劑混合物85%
崩解劑36. 5%
助流劑0. 5%
b)將步驟a)上述配方量的鹽酸西維美林、填充劑和粘合劑混合物、崩解劑，過20-100目篩； c)將步驟b)中過篩后的鹽酸西維美林、填充劑和粘合劑混合物、崩解劑混合均勻，制軟
材；
d)軟材10-40目篩制粒，50-60°C鼓風(fēng)干燥；
e)10-60目篩整粒，加入上述配方量的助流劑，混合均勻；
f)壓片，即可。填充劑為微晶纖維素、粘合劑為蔗糖，按I :1的重量百分比混合；崩解劑為羧甲基淀粉鈉；助流劑為硬脂酸鎂。上述實施例中所述的填充劑可以為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、葡萄糖、無水葡萄糖、糊精中的一種或兩種以上混合物。所述的崩解劑可以為微晶纖維素、淀粉、羧甲基淀粉鈉、干淀粉、低取代纖維素鈉中的一種或兩種以上混合物。所述的粘合劑可以為聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、乙醇、水、羧甲基纖維素鈉中的一種或兩種以上混合物。所述的助流劑可以為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油中的一種或兩種以上混合物。下面是本發(fā)明實施例I的產(chǎn)品的動物實驗及治療干燥癥臨床觀察
一、實施例分散片治療眼睛干燥癥的動物實驗研究
I材料和方法
1.1實驗動物與材料純種新西蘭白兔30只(購于貴陽醫(yī)學(xué)院實驗動物中心)，體重2. 5^3. Okg年齡4飛月，術(shù)前雙眼滴妥布霉素滴眼液，連續(xù)3次后，選取右眼為實驗眼，3%戊巴比妥鈉40mg/kg腹腔麻醉將實驗兔固定于實驗臺，右眼瞼局部75%酒精消毒，鋪洞巾；將眼球向前推擠，在眼窩后壁處尋找淚腺，完整摘除之，在第3眼瞼的內(nèi)側(cè)而可見Harder ‘S、腺的總份管,順著導(dǎo)管逐漸,完整的分離Harder ‘s腺；腺體分兩部分,靠背側(cè)前方較小的一部分色白，靠腹側(cè)后方較大的一部分呈淡紅色，總長約2cm，完整摘出第3眼瞼及Harder‘S、腺用細棉簽蘸50%三氯醋酸涂抹上，下穹隆部結(jié)膜約5s待結(jié)膜顏色變白時用生理鹽水緩慢沖洗；術(shù)畢點妥布霉素滴眼液，涂四環(huán)素可的松眼藥膏，在苯巴比妥鈉局部麻醉摘下除兔右眼淚腺，Harder ‘s腺和瞬膜后，用50%三氯醋酸涂抹距角膜緣3mm以外球結(jié)膜，制成兔干眼模型，術(shù)后第3周開始觀察，將30只兔隨機分成觀察組和對照組，每組15只。實驗材料3%戊巴比妥鈉(貴陽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院)、1%虎紅、50%三氯醋酸、妥布霉素滴眼液(貴陽中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院)、四環(huán)素可的松眼藥膏(貴陽中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院)、Schimer濾紙(Whatmsnn 0. 41濾紙,博士倫公司)、眼科剪、眼科鑷、開瞼器、裂隙燈(貴陽中醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院)、恒溫電爐、導(dǎo)尿管、50ml —次性空針、5ml —次性空針。
1.2實驗觀察與方法
治療觀察組用實施例，對照組用潤舒滴眼液，分別灌胃和局部點眼治療模型兔干眼，觀察組用實施例生理鹽水稀釋藥液灌胃，對照組用潤舒眼藥水點眼藥3次/天，2滴/次，連用5周，每周檢查I次患眼角結(jié)膜Schimerl試驗濕長，淚膜破裂時間及虎紅染色情況，評價療效。在本實驗中實施例對改善模型兔眼表癥狀有一定作用，觀察組用藥后兔患眼Schimerl試驗濕長增加,幾達實驗前水平。2 結(jié)果
觀察組治療3周和5周后模型兔患眼Schimerl試驗濕長及角結(jié)膜虎紅著色點數(shù)均較對照組有顯著改善。但在觀察組治療后期的淚腺，Harder腺組組織切片與實驗前比較，只是腺體纖維化程度提高，并未見明顯腺管破壞部分得以恢復(fù)跡。3 討論
在本實驗中實施例對改善1吳型兔眼表癥狀有一定作用，觀察組經(jīng)實施例治療后之后兔患眼Schimerl試驗濕長增加，幾達實驗前水平，與對照組潤舒滴眼液比較有顯著差異，兔角結(jié)膜虎紅染色點數(shù)療后5周下降至原來約1/5.但在觀察組治療后期的淚腺、Harder腺組組織切片與實驗前比較，只是腺體纖維化程度提高，并未見明顯腺管破壞部分得以恢復(fù)跡象，這可能與實驗觀察時間較短有關(guān)，也可能是實施例通過增加模型兔患眼基礎(chǔ)淚腺分泌的方式促進其干眼癥的恢復(fù)，對實施例治療干眼病的方式和機理有待進一步研究。二、實施例1-7與其他藥物治療干燥癥的臨床比較觀察 I材料與方法
1.I 一般資料
選擇自愿接受治療的干眼癥女性患者200例，平均年齡年齡59歲，其中更年期49例，絕經(jīng)期53例。隨機分為治療組1-9、對照組，每組20例；各組患者年齡癥狀構(gòu)成無顯著差異。具有可比性(P>0. 05)。I. 2治療方法
治療組基礎(chǔ)治療一致，對照組不服藥。治療組1-7用本發(fā)明實施例1-7藥物，每日三次，一次3片，30日為一療程。治療組8用清肝明目顆粒(河北承德藥業(yè))飯前口服，一袋/次，3次/ d;治療組9用珍珠明目顆粒(安徽新威藥業(yè))，口服，I袋/次，一天2次。更年期患者每日加服黃體酮2mg，連續(xù)半月，如患者已經(jīng)切除子宮則不用加服黃體酮，同時服用，VitAD, Vit B2眼局部滴潤舒滴眼液。對照組除實施例分散片外，其他與治療組相同。治療前記錄各患者ST、BUT及FL檢查數(shù)據(jù)，治療后1，2，3周，1，2，3月復(fù)診并做詳細記錄，并將數(shù)據(jù)用SpsslI. 0的配對I檢驗進行統(tǒng)計，P值小于0. 05即認(rèn)為有顯著差
巳I. 3療效評定標(biāo)準(zhǔn)淚膜破裂時間(Tear breakup Lime, BUT ) <10s,
Schirmer I 試驗(Schirmer Lest, ST )〈10mm或一項強陽性(BUT < 5s 或ST < 5mm)，
角膜FL(+)及患者有眼部干澀、紅、癢、刺痛、異物感等癥狀。2 結(jié)果
2.I治療結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種用于治療干燥癥的口服固體藥物組合物，其特征在于它含有的原料藥成分及其重量配比為鹽酸西維美林5-15%、填充劑或粘合劑或二者的混合37-85%、崩解劑5-40%、助流劑 O. 5-8%ο
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的一種用于治療干燥癥的口服固體藥物組合物的制備方法，其特征是通過以下步驟實現(xiàn) a)組方 鹽酸西維美林 5-15% 填充劑或粘合劑或二者的混合37-85% 崩解劑5-40% 助流劑O. 5-8% b)將步驟a)上述配方量的鹽酸西維美林、填充劑或粘合劑或二者的混合、崩解劑，過20-100 目篩； c)將步驟b)中過篩后的鹽酸西維美林、填充劑或粘合劑或二者的混合、崩解劑混合均勻，制軟材； d)軟材10-40目篩制粒，50-60°C鼓風(fēng)干燥； e)10-60目篩整粒，加入上述配方量助流劑，混合均勻； 壓片，即可。
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種用于治療干燥癥的口服固體藥物組合物，其特征在于所述的填充劑為乳糖、甘露醇、微晶纖維素、淀粉、葡萄糖、無水葡萄糖、糊精中的一種或兩種以上混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種用于治療干燥癥的口服固體藥物組合物，其特征在于所述的崩解劑為微晶纖維素、淀粉、羧甲基淀粉鈉、干淀粉、低取代纖維素鈉中的一種或兩種以上混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種用于治療干燥癥的口服固體藥物組合物，其特征在于所述的粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、乙醇、水、羧甲基纖維素鈉中的一種或兩種以上混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求I或2所述的一種用于治療干燥癥的口服固體藥物組合物，其特征在于所述的助流劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠、滑石粉、氫化植物油中的一種或兩種以上混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開一種用于治療干燥癥的口服固體藥物組合物及其制備方法。其特征在于該組合物含有的原料藥成分及其重量配比為鹽酸西維美林5-15%、填充劑或粘合劑37-85%、崩解劑5-40%、助流劑0.5-8%。本發(fā)明含鹽酸西維美林的藥物組合具有治療干燥癥的作用，采用科學(xué)合理的生產(chǎn)工藝加工而成，本產(chǎn)品功能明確，質(zhì)量可控，服用安全。本發(fā)明的藥物組合物的制備方法簡單，常規(guī)設(shè)備便可制備完成。
文檔編號A61K9/20GK102961347SQ20121048996
公開日2013年3月13日 申請日期2012年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月27日
發(fā)明者唐永紅, 錢博 申請人:西安泰科邁醫(yī)藥科技有限公司