一種可粉末直接壓片的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片劑及制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯片劑及其制備方法。所述片劑包含主藥富馬酸替諾福韋二吡呋酯和預混輔料。其中預混輔料是指微晶纖維素、滑石粉和組分A三者均勻混合的混合物，其中組分A是微粉硅膠或泊洛沙姆188。本發(fā)明的制備方法有效地解決了現(xiàn)有技術中由于富馬酸替諾福韋二吡呋酯黏度較大而不易采用粉末直接壓片法制備片劑的缺陷，進而克服了現(xiàn)有技術中濕法制粒制備過程中引入的水分，對富馬酸替諾福韋二吡呋酯的降解，提高了片劑的質量。制成的片劑片重差異小、硬度適中、溶出度良好、雜質含量低。此外，該片劑生產(chǎn)工序簡單、操作便捷、適于工業(yè)規(guī)模操作。
【專利說明】—種可粉末直接壓片的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片劑及制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種片劑及其制備方法，具體涉及一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯片劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002]富馬酸替諾福韋二吡呋酯(Tenofovir Disoproxil Fumarate)是替諾福韋的水溶性雙酯前體藥物，屬于新型核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，能夠抑制HIV病毒的復制。其主要作用機制為口服進入人體后水解為替諾福韋進而發(fā)揮藥效。臨床數(shù)據(jù)表明，富馬酸替諾福韋二吡呋酯具有顯著的抗HIV病毒療效且對人體正常細胞的毒性很小,有望成為抗HIV病毒的一線用藥。
[0003]目前，富馬酸替諾福韋二吡呋酯片劑(商品名:韋瑞德)在中國、美國、新西蘭、澳大利亞、加拿大、土耳其等國均已上市，用于治療HIV病毒感染。
[0004]CN 102198110A公開了富馬酸替諾福韋二吡呋酯分散片及其制備方法，其中的制備方法采用的是濕法制粒。但是由于主藥富馬酸替諾福韋二吡呋酯的自身結構導致的濕不穩(wěn)定性，濕法制粒必然會對其穩(wěn)定性以及雜質含量產(chǎn)生不利的影響，進而影響藥效的發(fā)揮。因此現(xiàn)有技術中的粉末直接壓片法將是優(yōu)選的方法，但是又因為富馬酸替諾福韋二吡呋酯自身的黏度較大，所以迄今未有采用粉末直接壓片法制備富馬酸替諾福韋二吡呋酯片劑的報道。

【發(fā)明內容】

[0005]發(fā)明人通過大量的試驗，意外的發(fā)現(xiàn)將具有一定比例的微晶纖維素、滑石粉和組分A (微粉硅膠或泊洛沙姆188)均勻混合形成的預混輔料，可以很好地改善富馬酸替諾福韋二吡呋酯自身黏度大的問題，可以提高其流動性，進而有利于采用粉末直接壓片法制備目標片劑；粉末直接壓片法很好地克服了濕法制粒的制備過程中引入的水分對富馬酸替諾福韋二吡呋酯的降解，提高了片劑的質量；此外，該片劑生產(chǎn)工序簡單、操作便捷、適于工業(yè)規(guī)模操作。
[0006]本發(fā)明的一個目的是提供一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯片劑，所述片劑包含主藥富馬酸替諾福韋二吡呋酯和預混輔料。
[0007]本發(fā)明上下文的術語“預混輔料”是指微晶纖維素、滑石粉和組分A三者均勻混合的混合物，其中組分A是微粉硅膠或泊洛沙姆188。
[0008]在本發(fā)明的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片劑中，片劑中各成分占總片重的重量百分比為:富馬酸替諾福韋二吡呋酯20%-55%、微晶纖維素6%-45%、滑石粉2%-40%、組分A5%-40%，其中各成分重量百分比的總和為100%。
[0009]在本發(fā)明的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片劑中，片劑中各成分優(yōu)選占總片重的重量百分比為:富馬酸替諾福韋二吡呋酯25%-50%、微晶纖維素8%-40%、滑石粉5%-35%、組分A8%-35%，其中各成分重量百分比的總和為100%。
[0010]在本發(fā)明的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片劑中，當組分A為微粉硅膠時，片劑中各成分更優(yōu)選占總片重的重量百分比為:富馬酸替諾福韋二吡呋酯30%-45%、微晶纖維素11%-35%、滑石粉7%-35%、微粉硅膠11%_35%，其中各成分重量百分比的總和為100%。
[0011]在本發(fā)明的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片劑中，當組分A為泊洛沙姆188時，片劑中各成分更優(yōu)選占總片重的重量百分比為:富馬酸替諾福韋二吡呋酯34%-45%、微晶纖維素11%-35%、滑石粉11%-35%、泊洛沙姆18811%-35%，其中各成分重量百分比的總和為100%。
[0012]在本發(fā)明的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片劑中，當組分A為微粉硅膠時，各成分最優(yōu)選占總片重的重量百分比為:富馬酸替諾福韋二吡呋酯35%-41%、微晶纖維素16%-27%、滑石粉11%_28%、微粉硅膠為16%-27%，其中各成分重量百分比的總和為100%。
[0013]在本發(fā)明的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片劑中，當組分A為泊洛沙姆188時，各成分最優(yōu)選占總片重的重量百分比為:富馬酸替諾福韋二吡呋酯39%-41%、微晶纖維素16%-28%、滑石粉16%-28%、泊洛沙姆18816%_28%，其中各成分重量百分比的總和為100%。
[0014]在本發(fā)明的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片劑中，當組分A為微粉硅膠時，各成分極其優(yōu)選占總片重的重量百分比為:富馬酸替諾福韋二吡呋酯36%、微晶纖維素26%、滑石粉26%、微粉硅膠12%。
[0015]在本發(fā)明的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片劑中，當組分A為泊洛沙姆188時，各成分極其優(yōu)選占總片重的重量百分比為:富馬酸替諾福韋二吡呋酯41%、微晶纖維素27%、滑石粉16%、泊洛沙姆18816%。
[0016]在本發(fā)明中，富馬酸替諾福韋二吡呋酯、微晶纖維素、微粉硅膠、滑石粉、泊洛沙姆188均是市售可用的。其來源為:富馬酸替諾福韋二吡呋酯購于安徽貝克聯(lián)合制藥有限公司，批號1008001 ;微晶纖維素購于安徽山河藥用輔料有限公司，批號F10010004;微粉硅膠購于德國WACKER公司，批號VA67916 ;滑石粉購于安徽山河藥用輔料有限公司，批號F10050003 ;泊洛沙姆188購于德國BASF公司，批號WPHB 534B。
[0017]本發(fā)明的另一個目的是提供根據(jù)本發(fā)明所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片劑的制備方法，包括下列步驟:
[0018](I)稱取限定重量百分比的微晶纖維素、滑石粉和組分A并混合均勻，得到預混輔料。
[0019](2)將具有限定重量百分比的富馬酸替諾福韋二吡呋酯加入到所述預混輔料中，得到混合料。
[0020](3)將所述混合料置于壓片機中，采用粉末直接壓片法，壓制成片劑。
[0021]在根據(jù)本發(fā)明所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片劑的制備方法中，其中步驟(1)中的微晶纖維素、滑石粉和組分A的加入順序不影響實驗效果。
[0022]在根據(jù)本發(fā)明所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片劑的制備方法中，其中步驟(2)中主藥富馬酸替諾福韋二吡呋酯的加入方法優(yōu)選采用如下的方法:將主藥富馬酸替諾福韋二吡呋酯分多次加入到預混輔料中，每次加入的主藥都要和預混輔料混合均勻后，再繼續(xù)加入主藥,直至將主藥富馬酸替諾福韋二吡呋酯全部加入,混合均勻。
[0023]在根據(jù)本發(fā)明所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片劑的制備方法中，其中步驟(1)和(2)的混合過程可任選采用本領域已知的帶有攪拌功能的機械裝置進行，例如:采用江南制藥機械有限公司的HLSG-200型混合機；步驟(3)的壓片機任選采用本領域已知的壓片機，例如:采用上海天祥健臺制藥機械有限公司的ZP-35 II型壓片機。
[0024]在根據(jù)本發(fā)明所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片劑的制備方法中，其中步驟(1)和(2)的混合過程優(yōu)選在干燥的條件下進行。
[0025]本發(fā)明所述的富馬酸替諾福韋二吡呋酯片劑的制備方法有效地解決了現(xiàn)有技術中由于富馬酸替諾福韋二吡呋酯黏度較大而不易采用粉末直接壓片法制備片劑的缺陷，進而克服了現(xiàn)有技術中濕法制粒對富馬酸替諾福韋二吡呋酯的穩(wěn)定性以及雜質含量產(chǎn)生的不利影響，制成的片劑片重差異小、硬度適中、溶出度良好、雜質含量低。此外，該片劑生產(chǎn)工序簡單、操作便捷、適于工業(yè)規(guī)模操作。
【具體實施方式】
[0026]為了進一步理解本發(fā)明，下面結合具體實施例對本發(fā)明進行詳細說明，應理解，下述實施例意在說明，不對本發(fā)明構成限制。
[0027]實施例通用方法:
[0028](I)稱取具有限定重量百分比的微晶纖維素、滑石粉和組分A并混合均勻，得到預混輔料。
[0029](2)將富馬酸替諾福韋二吡呋酯分多次加入到預混輔料中，每次加入的主藥都要和預混輔料混合均勻后，再繼續(xù)加入主藥，直至將主藥富馬酸替諾福韋二吡呋酯全部加入，混合均勻。分次加入結束后得到混合料。
[0030](3)將所述混合料置于Z P-35 II型壓片機中，采用粉末直接壓片法，壓制成1000片。
[0031]整個過程在干燥的環(huán)境下完成。
[0032]各實施例中主藥和預混輔料的處方量列于下文的表1中。
[0033]表1一各實施例中主藥和預混輔料的處方含量(g)
【權利要求】
1.一種富馬酸替諾福韋二吡呋酯片劑，包含主藥富馬酸替諾福韋二吡呋酯和預混輔料，其中預混輔料是微晶纖維素、滑石粉和組分A三者均勻混合的混合物，其中組分A是微粉硅膠或泊洛沙姆188。
2.如權利要求1所述的片劑，其中片劑中各成分占總片重的重量百分比為:富馬酸替諾福韋二吡呋酯20%-55%、微晶纖維素6%-45%、滑石粉2%-40%、組分A 5%_40%，其中各成分重量百分比的總和為100%;片劑中各成分優(yōu)選占總片重的重量百分比為:富馬酸替諾福韋二吡呋酯25%-50%、微晶纖維素8%-40%、滑石粉5%-35%、組分A 8%_35%，其中各成分重量百分比的總和為100%。
3.如權利要求1所述的片劑，其中組分A為微粉硅膠，片劑中各成分占總片重的重量百分比為:富馬酸替諾福韋二吡呋酯30%-45%、微晶纖維素11%_35%、滑石粉7%-35%、微粉硅膠11%_35%，其中各成分重量百分比的總和為100%。
4.如權利要求1所述的片劑，其中組分A為微粉硅膠，片劑中各成分占總片重的重量百分比為:富馬酸替諾福韋二吡呋酯34%-45%、微晶纖維素11%-35%、滑石粉11%_35%、微粉硅膠為16%-27%，其中各成分重量百分比的總和為100%。
5.如權利要求1所述的片劑，其中組分A為微粉硅膠，片劑中各成分占總片重的重量百分比為:富馬酸替諾福韋二吡呋酯36%、微晶纖維素26%、滑石粉26%、微粉硅膠12%。
6.如權利要求1所述的片劑，其中組分A為泊洛沙姆188，片劑中各成分占總片重的重量百分比為:富馬酸替諾福韋二吡呋酯35%-41%、微晶纖維素16%-27%、滑石粉11%_28%、泊洛沙姆18811%-35%，其中各成分重量百分比的總和為100%。
7.如權利要求1所述的片劑，其中組分A為泊洛沙姆188，片劑中各成分占總片重的重量百分比為:富馬酸替諾福韋二吡呋酯39%-41%、微晶纖維素16%-28%、滑石粉16%_28%、泊洛沙姆18816%-28%，其中各成分重量百分比的總和為100%。
8.如權利要求1所述的片劑，其中組分A為泊洛沙姆188，片劑中各成分占總片重的重量百分比為:富馬酸替諾福韋二吡呋酯41%、微晶纖維素27%、滑石粉16%、泊洛沙姆18816%。
9.如權利要求1-8中任一項的片劑的制備方法，包括下列步驟: (1)稱取微晶纖維素、滑石粉和組分A并混合均勻，得到預混輔料； (2)將富馬酸替諾福韋二吡呋酯加入到預混輔料中，得到混合料； (3)將所述混合料置于壓片機中，采用粉末直接壓片法，壓制成片劑。
10.如權利要求9所述的制備方法，其中，步驟(2)中富馬酸替諾福韋二吡呋酯按照以下的方式加入:將主藥富馬酸替諾福韋二吡呋酯分多次加入到預混輔料中，每次加入的主藥和預混輔料混合均勻后，再繼續(xù)加入主藥，直至將主藥富馬酸替諾福韋二吡呋酯全部加入，混合均勻。
【文檔編號】A61K9/20GK103830192SQ201210490619
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年11月27日 優(yōu)先權日:2012年11月27日
【發(fā)明者】邢懷陽, 沈蔡月, 車富強, 王賀, 崔穎, 王輝 申請人:安徽貝克生物制藥有限公司