一種克霉唑陰道片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物制劑【技術領域】，公開了一種克霉唑陰道片及其制備方法。本發(fā)明采用雙層或三層壓片技術制備得到鴨嘴型的克霉唑陰道片，便于陰道給藥。雙層克霉唑陰道片包括含藥緩釋粘附層和速釋藥物層；三層克霉唑陰道片包含兩層含藥緩釋粘附層和中間一層速釋藥物層。含藥緩釋粘附層由克霉唑、粘附性材料、填充劑和潤滑劑組成；速釋藥物層由克霉唑、填充劑、復合崩解劑和潤滑劑組成。本發(fā)明的克霉唑陰道片由于存在含藥緩釋粘附層，具有粘附性，可以延長藥物與陰道粘膜的接觸時間，有利于藥物的吸收；同時由于活性藥物克霉唑既存在于緩釋粘附層，又存在于速釋藥物層，故既可以快速起效，同時又可以緩慢釋放，從而達到見效迅速而療效持久的治療效果。
【專利說明】一種克霉唑陰道片及其制備方法
[0001]一、【技術領域】
本發(fā)明涉及藥物制劑【技術領域】，具體的涉及一種克霉唑陰道片劑及其制備方法。
[0002]二、技術背景
據(jù)統(tǒng)計，近些年來，婦科疾病的發(fā)病率在70%左右，大部分婦女均會不同程度的受到泌尿系統(tǒng)感染的困擾。而在我國，育齡婦女念珠菌陰道炎是一種常見的婦科疾病，由白色念珠菌感染所致。主要為外陰搔癢和白帶呈白色樣，本病發(fā)病率僅次于滴蟲性陰道炎。據(jù)據(jù)估計，75%婦女在妊娠期此病至少發(fā)病一次，其中40%-50%會發(fā)作二次，約5%的成年婦女反復發(fā)作。最適于念珠菌滋生的PH值為5.5-6.5，當陰道中糖原增多，酸度增加時，即會引起炎癥發(fā)生，故多見于孕婦。念珠菌可存在于人的口腔，腸道與陰道粘膜上而不引起癥狀，這三個部位的念珠菌可互相傳染，當局部環(huán)境條件適合時易發(fā)病。
[0003]克霉唑為咪唑類廣譜抗真菌藥，用于念珠菌性外陰陰道炎及酵母菌引起的感染性白帶，對多種真菌尤其是白色念珠菌具有較好抗菌作用。其作用機制是抑制真菌細胞膜的合成，以及影響其代謝過程。主要是通過抑制麥角固醇的合成，對麥角固醇合成的抑制導致胞質(zhì)膜的結(jié)構(gòu)和功能受損?？嗣惯蛟隗w內(nèi)和體外都具有應該說的抗真菌活性，其中包括皮膚真菌、酵母菌以及霉菌等。[0004]克霉唑的化學名稱為雙苯基_(2’ -氯苯基)-1_咪唑基甲烷，英文/拉丁名稱:Clotrinazole，結(jié)構(gòu)如圖1所示。本品為白色或微黃色的結(jié)晶性粉末，無臭，無味。在甲醇或氯仿中易溶，在乙醇或丙酮中溶解，在水中幾乎不溶。本品的熔點為14fl45°C。克霉唑為廣譜抗真菌藥，此活性成分在體內(nèi)和體外均有較好的抗真菌作用。
[0005]念珠菌陰道炎患者因療程長，藥物使用不便宜，不能堅持用藥，日后可能會反復發(fā)作，因此，找到一種順應性好、起效快，使用方便，用藥天數(shù)少，無副作用或藥物反應的藥物是非常必要的，而克霉唑就是這種藥物，目前臨床治療念珠菌外陰陰道炎的抗真菌藥物最常用的即是克霉唑陰道片(500mg/片)，開發(fā)出一種克霉唑陰道片每療程只需I片，給藥方便簡單、療程短，顯效快、無明顯副反應，且臨床治愈率比較高是非常必要的。
[0006]生物粘附性材料是一類能與機體組織粘膜表面產(chǎn)生較長時間緊密接觸的材料。目前普遍使用的生物粘附性材料如聚丙烯酸及其衍生物、卡波姆、β -環(huán)糊精和殼聚糖等不僅具有能與粘膜產(chǎn)生一定的粘附作用，而且還有很好的吸收促進作用。其中巰基粘附性聚合物利用二硫鍵的形成，以共價的方式粘附于鼻腔、口腔以及胃腸等粘膜表面，能夠與粘膜中富含的半胱氨酸發(fā)生類似“受體-配體”的特異性結(jié)合，形成的作用力強，能改善生物粘附性，延長藥物在粘膜上滯留時間，并提高藥物對細胞膜的透過性，有利于藥物分子吸收。
[0007]本發(fā)明采用生物粘附性材料，通過雙層或三層壓片技術制備鴨嘴型的克霉唑陰道片，陰道給藥方便簡單，療程短，顯效快、無明顯副反應，且臨床治愈率比較高。
[0008]三、
【發(fā)明內(nèi)容】

本發(fā)明的目的是開發(fā)一種每療程只需I片，給藥方便簡單、顯效快、療程短，且臨床治愈率比較高的克霉唑陰道片。
[0009]本發(fā)明的克霉唑陰道片由于存在含藥緩釋粘附層，具有粘附性，可以延長藥物與陰道粘膜的接觸時間，有利于藥物的吸收；同時由于活性藥物克霉唑既存在于緩釋粘附層，又存在于速釋藥物層，故既可以快速起效，同時又可以緩慢釋放，從而達到見效迅速而療效持久的治療效果。
[0010]本發(fā)明的目的可以通過以下技術方案實現(xiàn)。
[0011]本發(fā)明采用雙層或三層壓片技術制備得到鴨嘴型的克霉唑陰道片，便于陰道給藥。雙層克霉唑陰道片包括含藥緩釋粘附層和速釋藥物層；三層克霉唑陰道片包含兩層含藥緩釋粘附層和中間一層速釋藥物層。含藥緩釋粘附層由克霉唑、粘附性材料、填充劑和潤滑劑組成；速釋藥物層由克霉唑、填充劑、復合崩解劑和潤滑劑組成。[0012]本發(fā)明中含藥緩釋粘附層選用的粘附性材料選自羥丙甲基纖維素、聚丙烯酸及其衍生物、卡波姆、β -環(huán)糊精及其衍生物、殼聚糖及其衍生物和巰基粘附性聚合物中的一種或幾種。
[0013]本發(fā)明中克霉唑陰道片中復合崩解劑選自低取代的羥丙甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮和羧甲基淀粉鈉的一種或幾種，同時聯(lián)合使用泡騰崩解劑，泡騰崩解劑選自碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸氫鈉與酒石酸、碳酸氫鈉與檸檬酸以及碳酸氫鈉與富馬酸中的一種或幾種。
[0014]本發(fā)明中克霉唑陰道片的含藥緩釋粘附層和速釋藥物層中的填充劑材料選自微晶纖維素、乳糖、預交化淀粉、淀粉、糊精、糖粉和碳酸鈣中的一種或幾種；含藥緩釋粘附層和速釋藥物層中的潤滑劑選自微粉硅膠、氣相二氧化硅、硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇中的一種或幾種。
[0015]本發(fā)明的克霉唑陰道片的制備方法，包括如下步驟:
步驟1:預處理
將原、輔料均置于60°c條件下干燥4小時，過80目篩備用；
步驟2:混和粉末的制備
(1)藥緩釋粘附層:按藥緩釋粘附層的配料比例取克霉唑、粘附性材料、填充劑和粘合劑，按等量遞增法混合均勻，過60目篩，混勻，得混和粉末I ;
(2)速釋藥物層:按速釋藥物層的配料比取克霉唑、填充劑、復合崩解劑和粘合劑，按等量遞增法混合均勻，過60目篩，混勻，得混和粉末II
步驟3:顆粒的制備
取步驟2制得的和粉末1、混和粉末II，分別制粒，制得顆粒I和顆粒II ；
步驟4:壓片
將步驟3制得的顆粒I和顆粒II分別過18目篩整粒后，分別稱重后加入潤滑劑，混勻，分別置于壓片機中，壓制成雙層片或三層片，即得本發(fā)明的克霉唑陰道片。
[0016]本發(fā)明的克霉唑陰道片可以采用干法制粒壓片也可以采用濕法制粒壓片。
[0017]采用濕法制粒壓片的克霉唑陰道片，其制備方法中步驟2和步驟3操作如下: 步驟2:混和粉末的制備
(1)藥緩釋粘附層:按藥緩釋粘附層的配料比例取克霉唑、粘附性材料、填充劑，按等量遞增法混合均勻，過60目篩，混勻，得混和粉末I ;
(2)速釋藥物層:按速釋藥物層的配料比取克霉唑、填充劑、復合崩解劑，按等量遞增法混合均勻，過60目篩，混勻，得混和粉末II ；步驟3:顆粒的制備
配制粘合劑，取步驟2制得的和粉末1、混和粉末II，分別采用濕法制粒，制得顆粒I和顆粒II，烘干；
采用干法制粒壓片的克霉唑陰道片，其制備方法中步驟2和步驟3操作如下:
步驟2:混和粉末的制備
(1)藥緩釋粘附層:按藥緩釋粘附層的配料比例取克霉唑、粘附性材料、填充劑和粘合劑，按等量遞增法混合均勻，過60目篩，混勻，得混和粉末I ;
(2)速釋藥物層:按速釋藥物層的配料比取克霉唑、填充劑、復合崩解劑和粘合劑，按等量遞增法混合均勻，過60目篩，混勻，得混和粉末II
步驟3:顆粒的制備
取步驟2制得的混和粉末1、混和粉末II，分別干法制粒，制得顆粒I和顆粒II ；
本發(fā)明中的克霉唑陰道片是雙層片或三層片，雙層片包含一層含藥緩釋粘附層和一層速釋藥物層；的三層片包含兩層含藥緩釋粘附層和中間一層速釋藥物層。
[0018]本發(fā)明是將克霉唑陰道片壓制成為鴨嘴型陰道片，便于給藥。
[0019]四、說明書附圖 圖1克霉唑的結(jié)構(gòu)式；
圖2離體胃組織粘附力測定結(jié)果(n=4)；
圖3離體小腸組織粘附力測定結(jié)果(n=8)；
五、【具體實施方式】:
實施例1:
【權(quán)利要求】
1.一種克霉唑陰道片的制備，其特征在于采用雙層或三層壓片技術制備得到克霉唑陰道片，雙層克霉唑陰道片包括含藥緩釋粘附層和速釋藥物層；三層克霉唑陰道片包含兩層含藥緩釋粘附層和中間一層速釋藥物層，含藥緩釋粘附層由克霉唑、粘附性材料、填充劑和潤滑劑組成；速釋藥物層由克霉唑、填充劑、復合崩解劑和潤滑劑組成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的克霉唑陰道片的制備，其特征在于含藥緩釋粘附層選用的粘附性材料選自羥丙甲基纖維素、聚丙烯酸及其衍生物、卡波姆、β -環(huán)糊精及其衍生物、殼聚糖及其衍生物和巰基粘附性聚合物中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的克霉唑陰道片的制備，其特征在于含藥緩釋粘附層和速釋藥物層選用的填充劑材料選自微晶纖維素、乳糖、預交化淀粉、淀粉、糊精、糖粉和碳酸鈣中的一種或幾種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的克霉唑陰道片的制備，其特征在于含藥緩釋粘附層和速釋藥物層選用的潤滑劑選自微粉硅膠、氣相二氧化硅、硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的克霉唑陰道片的制備，其特征在于速釋藥物層選用的復合崩解劑選自低取代的羥丙甲基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮和羧甲基淀粉鈉的一種或幾種，同時聯(lián)合使用泡騰崩解劑；泡騰崩解劑選自碳酸氫鈉與枸櫞酸、碳酸氫鈉與酒石酸、碳酸氫鈉與檸檬酸以及碳酸氫鈉與富馬酸中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的克霉唑陰道片的制備，其特征在于它是由以下步驟組成: 步驟1:預處理 將原、輔料均置于60°C條件下干燥4小時，過60目篩備用； 步驟2:混和粉末的制備 (1)含藥緩釋粘附層:按含藥緩釋粘附層的配料比例取克霉唑、粘附性材料、填充劑和粘合劑，按等量遞增法混合均勻，過60目篩，混勻，得混和粉末I ; (2)速釋藥物層:按速釋藥物層的配料比取克霉唑、填充劑、復合崩解劑和粘合劑，按等量遞增法混合均勻，過60目篩，混勻，得混和粉末II 步驟3:顆粒的制備 取步驟2制得的混和粉末1、混和粉末II，分別制粒，制得顆粒I和顆粒II ； 步驟4:壓片 將步驟3制得的顆粒I和顆粒II分別過18目篩整粒后，分別稱重后加入潤滑劑，混勻，分別置于壓片機中，壓制成雙層片或三層片，即得本發(fā)明的克霉唑陰道片。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的步驟4，其特征在于所述的雙層片包含一層含藥緩釋粘附層和一層速釋藥物層；所述的三層片包含兩層含藥緩釋粘附層和中間一層速釋藥物層。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的步驟4，其特征在于將克霉唑陰道片壓制成為鴨嘴型，便于陰道給藥。
【文檔編號】A61K9/24GK103830198SQ201210492020
【公開日】2014年6月4日 申請日期:2012年11月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年11月28日
【發(fā)明者】楊鵬輝, 靳靜, 張霞 申請人:南京億華藥業(yè)有限公司