專利名稱：一種人α-心房肽緩釋微球制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及緩釋微球制劑及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種含人α -心房肽的緩釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
:本發(fā)明所述的人α -心房肽即卡培立肽，又稱卡哌利丁、Hamp、人腦利鈉肽、基因重組心房肽。適應(yīng)癥是急性心功能衰竭，也包括慢性心衰急性加重是通過刺激心肌伸展。它是由心室內(nèi)顆粒合成的，然后通過冠靜脈分布全身，作用于血管平滑肌和腎臟等組織，調(diào)節(jié)血壓和體內(nèi)電解質(zhì)平衡。它是由28個(gè)氨基酸組成的一種循環(huán)調(diào)節(jié)激素。實(shí)驗(yàn)證明大白鼠心室內(nèi)的顆粒也能合成這種物質(zhì)，現(xiàn)在開發(fā)了基因重組合成工藝。臨床試驗(yàn)證明，本品在血管平滑肌及腎等組織中與GC-A受體結(jié)合，活化鳥苷酸環(huán)化酶，使環(huán)-磷酸鳥苷增多，而引起血管擴(kuò)張和利尿作用
發(fā)明內(nèi)容
:本發(fā)明的目的是提供一種卡培立肽緩釋微球制劑及其制備方法，緩釋微球制劑與普通制劑相比，給藥頻率顯著減少，患者的接受程度大大提高。另外，它還消除了普通注射劑多次給藥產(chǎn)生的體內(nèi)藥物濃度峰谷現(xiàn)象，可獲得平穩(wěn)長時(shí)間的有效濃度，降低了毒副作用，并且總給藥劑量減少。本發(fā)明制備了一種含卡培立肽藥物的注射用的緩釋微球制劑，其特征在于所述制劑中的卡培立肽緩釋微球含有占微球重量0.1 %-20% (w/w)的卡培立肽或其鹽，占微球重量80% -99.9%的分子量為10，000-200，000道爾頓的可生物降解且具生物相容性的高分子材料，以及占微球重量O % -10%的藥學(xué)上可接受的其他輔料，微球平均粒徑為10-50 μ m，分布均勻，包封率在80%以上。所述可生物降解且具生物相容性的高分子材料，可選自聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯-乙交酯(PLGA)、聚氰基丙烯酸烷酯、聚己內(nèi)酯(PCL)、聚羥丁酸(PHB)、聚羥戊酸(PVA)、聚癸酸(PDA)、聚酸酐、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇其中的一種或其混合物，優(yōu)選聚丙交酯和聚丙交酯-乙交酯混合物。所述的丙交酯和乙交酯分子量范圍均在10，000-20, 000道爾頓，聚丙交酯中丙交酯和乙交酯的比例范圍是40: 60-75: 25，聚丙交酯和聚丙交酯-乙交酯比例范圍是O: 10-10: 10。所述的藥學(xué)上可接受的其他輔料指乳化穩(wěn)定劑，所述乳化穩(wěn)定劑選自聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚甲基丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉等，優(yōu)選聚乙烯醇，其用量范圍為0.1% -10%。另外，本發(fā)明還提供了制備含卡培立肽藥物的緩釋微球制劑的制備方法，其具體工藝如下:第一步，首先將卡培立肽溶于水，得內(nèi)水相；將可生物降解且具生物相容性的高分子材料溶于有機(jī)溶劑中，得油 相；將油相和內(nèi)水相置于攪拌器內(nèi)，高速乳勻，形成W/ο乳液；然后將W/ο乳液加入到乳化穩(wěn)定劑水溶液中，高速乳勻，形成W/0/W復(fù)乳；第二步，將W/0/W復(fù)乳移入乳化穩(wěn)定劑水溶液中，低速攪拌，離心，收集所得微球，用蒸餾水洗滌多次后，再離心收集，冷凍干燥，即得卡培立肽緩釋微球。


:圖1、圖2、圖3、圖4、圖5分別為各個(gè)實(shí)施例制備的卡培立肽緩釋微球制劑體外釋放度-釋放時(shí)間曲線圖。
圖1是實(shí)施例1體外釋放曲線 圖2是實(shí)施例2體外釋放曲線 圖3是實(shí)施例3體外釋放曲線 圖4是實(shí)施例4體外釋放曲線 圖5是實(shí)施例5體外釋放曲線圖。
具體實(shí)施方式
:下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解，下列實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)視為限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1稱取1.5mg卡培立肽溶于蒸餾水中，得內(nèi)水相；稱取IOOmgPLA和900mgPLGA (聚合比例=3: 3)溶于二氯甲烷中，得油相。配制濃度為5%的PVA溶液50ml和濃度為0.5%的PVA溶液500ml。先將卡培立肽溶液移入溶有PLA和PLGA的二氯甲烷溶液中，室溫下置于乳化分散機(jī)上高速(30000rpm)乳勻30秒，然后將所得的W/0型乳劑轉(zhuǎn)移至20ml濃度為5%的PVA溶液中，置于乳化分散機(jī)上以5000rpm的轉(zhuǎn)速，乳勻I分鐘，得W/0/W型復(fù)乳，移入500ml0.5%的PVA溶液中，置于機(jī)械攪拌器上，以500rpm的轉(zhuǎn)速低速攪拌2小時(shí)，離心，收集所得微球，用蒸餾水多次洗滌，然后再離心收集，冷凍干燥，分裝成實(shí)際載藥量在2.5mg劑量的卡培立肽緩釋微球制劑，粒徑平均15-40 μ m。精密稱取實(shí)施例1制備的載藥卡培立肽緩釋微球5mg溶于ImL 二氯甲烷，分次加入3mL和2mL重蒸餾水提取藥物，渦旋萃取lmin，15000rpm離心3min，吸取合并上清液，移取上清液0.5mL以重蒸餾水定容至10mL，進(jìn)樣20 μ 1，HPLC測(cè)定含量，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算得實(shí)施例1制備的載藥卡培立肽緩釋微球中藥物含量，據(jù)此計(jì)算收率和包封率載藥量分別是84.5%和85.9%。對(duì)實(shí)施例1制備的卡培立肽緩釋微球制劑進(jìn)行體外釋藥考察，方法如下:`
精密稱取若干份實(shí)施例1制備的卡培立肽緩釋微球，每份5mg,置于35個(gè)IOmL的西林瓶中，每份加入含有0.1M的Na2HPO4和0.1M的NaH2PO4的pH7.4的磷酸緩沖溶液，置于37°C恒溫水浴中，分別在第0、4、8、12、16、20、24、28、32天取出，離心，重新分散在二氯甲烷醋酸緩沖液(I: lv/v)，色譜柱為C1850X2mm，流動(dòng)相為1:1的含有0.1 %三氟醋酸和含有I %三氟醋酸的50%乙腈混合溶液,流速1.0ml/min,在240nm處檢測(cè),測(cè)定微球內(nèi)殘余藥量，按照外標(biāo)法計(jì)算累計(jì)釋放度，實(shí)施例1制備的卡培立肽緩釋微球制劑的體外釋藥測(cè)定結(jié)果如表I所示:表I實(shí)施例1制備的卡培立肽緩釋微球制劑的體外釋藥實(shí)驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種人α-心房肽緩釋微球制劑，其特征是:所述制劑中的人α-心房肽緩釋微球含有占微球重量0.1% -20% (w/w)的人α -心房肽或其鹽，占微球重量80% -99.9%的分子量為10，000-200, 000道爾頓的可生物降解且具生物相容性的高分子材料，以及占微球重量0% -10%的藥學(xué)上可接受的其他輔料，微球平均粒徑為10-50 μ m，分布均勻，包封率在80%以上，其制備方法是采用復(fù)乳-液中干燥法分兩步制備，具體如下: 第一步，首先將人α-心房肽溶于水，得內(nèi)水相；將可生物降解且具生物相容性的高分子材料溶于有機(jī)溶劑中，得油相；將油相和內(nèi)水相置于攪拌器內(nèi)，高速乳勻，形成W/Ο乳液；然后將W/Ο乳液加入到乳化穩(wěn)定劑水溶液中，高速乳勻，形成W/0/W復(fù)乳； 第二步，將W/0/W復(fù)乳移入乳化穩(wěn)定劑水溶液中，低速攪拌，離心，收集所得微球，用蒸餾水洗滌多次后，再離心收集，冷凍干燥，即得人α -心房肽緩釋微球。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的人α-心房肽緩釋微球制劑，其特征是:所述可生物降解且具生物相容性的高分子材料,可選自聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯-乙交酯(PLGA)、聚氰基丙烯酸烷酯、聚己內(nèi)酯(PCL)、聚羥丁酸(PHB)、聚羥戊酸(PVA)、聚癸酸(PDA)、聚酸酐、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸-聚乙二醇其中的一種或其混合物，優(yōu)選聚丙交酯和聚丙交酯-乙交酯混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求3所述的人α-心房肽緩釋微球制劑，其特征是:所述的丙交酯和乙交酯分子量范圍均在10，000-20，000道爾頓，聚丙交酯中丙交酯和乙交酯的比例范圍是40: 60-75: 25，聚丙交酯和聚丙交酯-乙交酯比例范圍是O: 10-10: 10。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的人α-心房肽緩釋微球制劑，其特征是:所述的藥學(xué)上可接受的其他輔料指乳化穩(wěn)定劑，所述乳化穩(wěn)定劑選自聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚甲基丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉等，優(yōu)選聚乙烯醇，其用量范圍為0.1% -10%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的人α-心房肽緩釋微球制備方法，其特征是:所述的有機(jī)溶劑選自二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、丙酮、二氧六環(huán)或四氫呋喃等，優(yōu)選二氯甲烷。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種人α-心房肽緩釋微球制劑及其制備方法。該緩釋微球包括以微球重量計(jì)，0.1％-20％(w/w)的人α-心房肽，占微球重量80％-99.9％的分子量為10,000-200,000道爾頓的可生物降解且具生物相容性的高分子材料，以及占微球重量0％-10％的藥學(xué)上可接受的其他輔料。本發(fā)明的緩釋微球平均粒徑為10-50μm，分布均勻，包封率在80％以上。該緩釋微球緩釋期長達(dá)數(shù)天或數(shù)月，明顯減少用藥次數(shù)，提高了人α-心房肽的生物利用度，降低了藥物的毒副作用，有利于臨床治療。
文檔編號(hào)A61K47/34GK103142489SQ20121049472
公開日2013年6月12日 申請(qǐng)日期2012年11月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月28日
發(fā)明者姚志勇, 支欽, 李新宇 申請(qǐng)人:深圳市健元醫(yī)藥科技有限公司