專利名稱：一種異丙肌苷口服制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種異丙肌苷的制備方法。本發(fā)明還涉及一種異丙肌苷的口服制劑。
背景技術(shù)：
異丙肌苷(Isoprinosine)為肌苷與二甲胺基異丙醇-對乙酰胺基苯甲酸鹽(1:3)的復(fù)合物。本品已在歐洲、意大利、加拿大、日本等五十多個國家和地區(qū)上市，臨床療效顯著，毒副作用小，是一療效確切的抗病毒及免疫功能調(diào)節(jié)劑。異丙肌苷原為一抗病毒藥，對人體皰疫、流感及鼻病毒感染均有療效。用于單純皰疫病毒感染的患者療效顯著。據(jù)認(rèn)為本品的抗病毒療效，除由于其直接的抗病毒作用外，也與其免疫增強(qiáng)作用有關(guān)?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)異丙肌苷具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能的作用。主要是增強(qiáng)細(xì)胞免疫功能，又作為一新的免疫調(diào)節(jié)劑。臨床研究表明，異丙肌苷可增加致有絲分裂因子所致的淋巴細(xì)胞增殖，增加抗體的生成以及增加細(xì)胞因子，如白介素2(IL-2)等的生成。臨床應(yīng)用于多發(fā)性口角炎和局灶性生殖器炎，療效顯著。本品具有療效高，毒副作用小等特點。進(jìn)一步的研究證明，異丙肌苷能促進(jìn)淋巴細(xì)胞分化及調(diào)節(jié)淋巴細(xì)胞的功能，具有抗艾滋病病毒的作用，可延緩艾滋病的病程進(jìn)展。此外還具有抗衰老和增強(qiáng)記憶力作用。國外已將異丙肌苷用于各種病毒性感染、免疫系統(tǒng)低下、CMV、EBV、流感及上、下呼吸道感染、單純皰疹、帶狀皰疹、麻疹、腮腺炎、病毒性結(jié)膜炎的治療；同時也用于急、慢性B型肝炎，亞急性硬化性全腦炎(SSPE)、疲勞綜合癥等。異丙肌苷在斯堪的那維亞(Scandinavian)用于艾滋病的治療。
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綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)報道，異丙肌苷的合成可由所用原料的不同而有多條工藝路線，但這些工藝路線均存在收率低、使用的溶劑易燃易爆且毒性較大、后處理復(fù)雜等問題。異丙肌苷的合成據(jù)文獻(xiàn)報道多采用對甲基苯胺氧化法，具體方法為:以對甲基苯胺為原料，在醋酐中反應(yīng)，生成對乙酰胺基甲苯。經(jīng)高錳酸鉀氧化、再與二甲胺基異丙醇成鹽、進(jìn)而與肌苷復(fù)合，得異丙肌苷。其收率約為60%。該方法需用大量的高錳酸鉀氧化，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。目前，對甲基苯胺氧化中成鹽反應(yīng)采用乙醚進(jìn)行后處理，也有文獻(xiàn)報道采用四氫呋喃后處理，但收率均不理想。目前，異丙肌苷的上市劑型主要為片劑和膠囊。但由于異丙肌苷有較強(qiáng)的吸濕性，因而片劑和膠囊均存在穩(wěn)定性較差的缺點，而且現(xiàn)有異丙肌苷制劑均存在崩解慢、溶出度及生物利用度低，從而影響療效的問題。綜上所述，本發(fā)明人認(rèn)為有必要將現(xiàn)有異丙肌苷合成方法進(jìn)一步優(yōu)化，并研制一種更穩(wěn)定、溶出度及生物利用度更高的異丙肌苷口服制劑，以滿足國內(nèi)市場需求。
發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，一方面，本發(fā)明提供了一種更適于工業(yè)化生產(chǎn)的異丙肌苷的合成方法，進(jìn)一步，本發(fā)明提供了一種收率更高的異丙肌苷的合成方法。另一方面，本發(fā)明提供了一種崩解及溶出更快、穩(wěn)定性更高的異丙肌苷口服制劑及其制備工藝。根據(jù)本發(fā)明的一方面，本發(fā)明所述異丙肌苷的合成方法包括如下步驟:I)對乙酰胺基苯甲酸與二甲胺基異丙醇反應(yīng)，得到二甲胺基異丙醇-對乙酰胺基苯甲酸鹽；2)二甲胺基異丙醇-對乙酰胺基苯甲酸鹽與肌苷按3:1的摩爾比反應(yīng)，得到異丙肌苷。優(yōu)選地，在步驟I)中，采用乙酸乙酯對所得的二甲胺基異丙醇-對乙酰胺基苯甲酸鹽進(jìn)行后處理。在本發(fā)明的合成路線中，以肌苷、二甲胺基異丙醇、對乙酰胺基苯甲酸為原料。對乙酰胺基苯甲酸與二甲胺基異丙醇在無水乙醇或甲醇，優(yōu)選無水乙醇中反應(yīng)，制得二甲胺基異丙醇-對乙酰胺基苯甲酸鹽，進(jìn)而與肌苷按3:1的摩爾比反應(yīng)制得異丙肌苷。具體反應(yīng)如下:
權(quán)利要求
1.一種異丙肌苷口服制劑，其特征在于，其所用原料包括:助崩劑、崩解劑、粘合劑以及如權(quán)利要求1所述的方法制備的異丙肌苷，所述異丙肌苷、助崩劑和崩解劑的重量比依次為:1:0.1-0.2:0.08-0.2。
2.權(quán)利要求1所述的異丙肌苷口服制劑，其特征在于，所述助崩劑為微粉硅膠，所述崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮和/或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉。
3.權(quán)利要求1所述的異丙肌苷口服制劑，其特征在于，所用原料進(jìn)一步包括包衣粉，所述口服制劑為采用包括下述步驟的方法制備得到: 1)將異丙肌苷、助崩劑和崩解劑充分混合均勻； 2)加入粘合劑制成軟材，制粒，干燥，整粒； 3)用包衣粉對顆粒進(jìn)行包衣,得包衣顆粒。
4.權(quán)利要求3所述的異丙肌苷口服制劑，其特征在于，在步驟3)中，對顆粒包衣時，控制顆粒增重10% 12%。
5.權(quán)利要求3所述的異丙肌苷口服制劑，其特征在于，所述方法進(jìn)一步包括下述步驟:將所述包衣顆粒制成膠囊劑、顆粒劑或者片劑。
6.權(quán)利要求廣5中任意一項所述的異丙肌苷口服制劑的制備方法，其特征在于，包括下述步驟: 1)將異丙肌苷、助崩劑和崩解劑充分混合均勻； 2)加入粘合劑制成軟材，制粒，干燥，整粒； 3)用包衣粉對顆粒進(jìn)行包衣,得包衣顆粒。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種異丙肌苷口服制劑，其所用原料包括異丙肌苷、助崩劑、崩解劑、粘合劑，所述異丙肌苷、助崩劑和崩解劑的重量比依次為10.1-0.20.08-0.2。該口服制劑崩解及溶出更快、穩(wěn)定性更高。
文檔編號A61P31/22GK103120648SQ20121049942
公開日2013年5月29日 申請日期2009年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月14日
發(fā)明者馬骉, 溫冬焱, 孫爽, 欒美麗, 喻贊偉 申請人:北京賽而生物藥業(yè)有限公司