專利名稱：白藜蘆醇在制備用于預(yù)防和/或治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的組合物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及自身免疫性疾病的領(lǐng)域，具體而言涉及預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物系統(tǒng)性紅斑狼瘡的領(lǐng)域，更具體地本發(fā)明涉及白藜蘆醇在制備用于預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物系統(tǒng)性紅斑狼瘡的組合物中的用途。
背景技術(shù)：
系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是一種累及全身多系統(tǒng)器官組織的自身免疫性疾病，血清中存在以抗核抗體、抗dsDNA抗體為代表的多種自身抗體，腎臟是最常受累的器官。SLE確切病因和發(fā)病機(jī)理尚不完全清楚，可能與遺傳和環(huán)境因素有關(guān)(Tsokos GC, 2011 ；Rahman A 等人，2008 ；Sestak AL 等人，2007)。目前認(rèn)為(I) SLE發(fā)病和CD4+T細(xì)胞異常活化刺激B細(xì)胞不斷產(chǎn)生自身抗體有關(guān)。血循環(huán)中抗原抗體復(fù)合物或腎臟原位形成的抗原抗體復(fù)合物沉積激活補(bǔ)體，引起細(xì)胞浸潤(rùn)，凝血因子活化和炎癥介質(zhì)釋放，引起自身免疫性復(fù)合物性腎炎(III型免疫反應(yīng))。致病性抗體如抗紅細(xì)胞抗體、抗磷脂抗體、抗SSA抗體通過(guò)II型免疫反應(yīng)引起組織損傷。(2) SLE的發(fā)病還與NK細(xì)胞和Treg細(xì)胞功能異常有關(guān)。(3)細(xì)胞因子如IL-10、IL-6、IFN、BLyS, TNF,炎癥分子參與了 SLE的發(fā)生發(fā)展。(4)此外與細(xì)胞凋亡異常等有關(guān)(Munoz LE等人，2008)。目前治療SLE主要使用免疫抑制劑如糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、環(huán)孢素、嗎替考酚酯等；它們可以抑制免疫反應(yīng)的一個(gè)或多個(gè)環(huán)節(jié)，如糖皮質(zhì)激素能抑制巨噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬和處理，抑制輔助性T細(xì)胞和B細(xì)胞，使抗體生成減少，抑制細(xì)胞因子如IL-2、IL-6.1NF-Y和TNF-α等基因表達(dá)；環(huán)磷酰胺能抑制殺傷淋巴細(xì)胞尤其是B細(xì)胞，抑制免疫反應(yīng)。上述免疫抑制劑的應(yīng)用使SLE患者的預(yù)后有了很大改觀，但是它們對(duì)機(jī)體免疫反應(yīng)的抑制缺乏選擇性和特異性，對(duì)正常和異常免疫反應(yīng)均有抑制作用，長(zhǎng)期應(yīng)用除各自的毒性外，還可降低機(jī)體抵抗力誘發(fā)感染，有些還可抑制骨髓造血功能，影響生殖系統(tǒng)功能，增加腫瘤發(fā)生率。近年來(lái)人們對(duì)生物制劑治療SLE作了大量研究，抗CD20單抗已被用于治療SLE，但其價(jià)格昂貴，其遠(yuǎn)期收益與風(fēng)險(xiǎn)仍難以評(píng)價(jià)。目前仍有相當(dāng)部分SLE患者對(duì)目前藥物療效差，約5-20%患者最終進(jìn)展為終末期腎功能衰竭。SLE的并發(fā)癥和長(zhǎng)期治療引起的副作用是嚴(yán)重影響患者預(yù)后的重要因素。SLE患者腎功能不全、中樞神經(jīng)狼瘡、并發(fā)感染、心血管事件、早發(fā)性血管硬化成了目前棘手難題(Danila MI等人，2009)。SLE仍然嚴(yán)重危害著人類健康，因此開(kāi)發(fā)對(duì)SLE預(yù)防更有效更安全的藥物甚為重要。白藜蘆醇(Resveratrol, Resv),化學(xué)名3，5，4_三輕基苯二烯(結(jié)構(gòu)式如下式),于
1940年首次從毛葉藜蘆的根部提取。它廣泛存在于植物和水果中，在紅葡萄皮中尤其豐富。
大量研究發(fā)現(xiàn)它是還具有抗氧化、抗炎和調(diào)節(jié)血脂的作用(Nakata R等人,2012)。例如，申請(qǐng)?zhí)枮?00610037290. 2的中國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)了白藜蘆醇在制備治療帕金森病藥物中的應(yīng)用，白藜蘆醇具有抑制脂質(zhì)過(guò)氧化及自由基清除作用，使氧自由基產(chǎn)生和清除處于動(dòng)態(tài)平衡中，從而延緩H)的病情進(jìn)展。申請(qǐng)?zhí)枮?00810239145.1的中國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)了白藜蘆醇和柚皮素抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-BI水平升高，用于制備預(yù)防或治療糖尿病腎病藥物的應(yīng)用。有研究表明，白藜蘆醇可活化心血管系統(tǒng)內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶增加NO合成，表現(xiàn)松馳血管的作用。白藜蘆醇對(duì)肺動(dòng)脈高壓具有抑制作用，其作用機(jī)理與NO有關(guān)。申請(qǐng)?zhí)枮?00610031480.3的中國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)了一種含有自藜蘆醇和白藜蘆醇苷的中藥組合物，其對(duì)減輕和控制高脂血癥及動(dòng)脈硬化有很好的防治作用。此外，近年來(lái)人們對(duì)白藜蘆醇在免疫方面的作用諸如免疫細(xì)胞、自身免疫病動(dòng)物模型作用進(jìn)行了研究。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是以對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)為自身免疫性疾病。膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎是目前用于研究RA的常用模型。白藜蘆醇對(duì)膠原誘導(dǎo)DBAl鼠關(guān)節(jié)炎有預(yù)防和治療作用，可降低小鼠關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率，減輕關(guān)節(jié)軟骨的破壞，抑制Thl7和B細(xì)胞，降低血清抗 膠原蛋白抗體IgG2a和IgGl水平，降低11_17、INF- y , TNF-a、IL-13、IL-5等細(xì)胞因子(Xuzhu G 等人，2012)。多發(fā)性硬化是一種累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病，以腦白質(zhì)內(nèi)彌漫性髓鞘脫失和慢性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)為主要病理特征。實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎是目前公認(rèn)的研究多發(fā)性硬化的動(dòng)物模型。在誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生EAE過(guò)程中給小鼠注射白藜蘆醇可使小鼠病情減輕，其作用與IL-17+IL-10+T細(xì)胞和⑶4(-)IFN-y (+)細(xì)胞升高、巨噬細(xì)胞IL-6表達(dá)下調(diào)有關(guān)(Imler TJ Jr 等人，2009)。潰瘍性結(jié)腸炎是一種累及腸道的慢性非特特異性炎癥性疾病。免疫功能紊亂和促炎/抗炎因子失衡是其重要的發(fā)病機(jī)制。白藜蘆醇可使右旋葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎病情減輕(Singh UP等人，2010)。此外動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)白藜蘆醇能夠減輕由OVA誘發(fā)的支氣管哮喘，它具有抑制Th2的作用(Lee M等人，2009)。在肝移植動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中給予白藜蘆醇干預(yù)可延長(zhǎng)移植肝生存時(shí)間，減輕排斥反應(yīng)(Wu SL等人，2005)。盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了白藜蘆醇在上述疾病或癥狀中的應(yīng)用，但是至今尚無(wú)有關(guān)白藜蘆醇對(duì)預(yù)防和/或治療SLE的研究。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的第一方面，本發(fā)明提供了白藜蘆醇在制備用于預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物系統(tǒng)性紅斑狼瘡的組合物中的用途。在一些具體實(shí)施方式
中，預(yù)防和/或治療體現(xiàn)為避免和/或減少選自如下癥狀和/或指標(biāo)中的一種或幾種的發(fā)生和/或惡化紅斑、尿蛋白、腎小球免疫球蛋白沉積、腎臟病理、抗自身抗體。其中所述的腎小球免疫球蛋白沉積是指腎小球IgM沉積和/或腎小球IgG沉積。其中所述的腎臟病理選自腎小球體積增大、腎臟系膜細(xì)胞增生、腎臟上皮細(xì)胞增生、腎臟內(nèi)皮細(xì)胞增生、腎臟炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小管水腫樣變性或腎小球毛細(xì)血管襻細(xì)胞增生中的一種或幾種。其中所述的抗自身抗體選自抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗單鏈DNA抗體或抗nRNP/Sm抗體中的一種或幾種。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，所述的哺乳動(dòng)物選自人類、小鼠、狗、兔、?；蚝?；優(yōu)選人類、猴或小鼠；最優(yōu)選人類。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，用于預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物系統(tǒng)性紅斑狼瘡的組合物包含預(yù)防和/或治療有效量的白藜蘆醇，和/或藥學(xué)可接受的載體。 如此處所用“預(yù)防和/或治療有效量”是指針對(duì)給定的情況和施用方案提供預(yù)防和/或治療作用的量。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，這是一種經(jīng)計(jì)算，產(chǎn)生所需的預(yù)防和/或治療作用的活性物質(zhì)預(yù)先確定的量。針對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)，“預(yù)防和/或治療有效量”是指能夠避免和/或減少選自如下癥狀和/或指標(biāo)中的一種或幾種的發(fā)生和/或惡化而預(yù)先確定的量紅斑、尿蛋白、腎小球免疫球蛋白沉積、腎臟病理、抗自身抗體。在用于制造用于本發(fā)明用途的組合物中，基于受試者特征(比如本領(lǐng)域熟知的年齡、性別、體重、并發(fā)癥、病史、遺傳因素、其它疾病等)通過(guò)普通醫(yī)療人員可以確定預(yù)防和/或治療有效量。并且，根據(jù)本領(lǐng)域的公知技術(shù)，普通技術(shù)人員可以從一種物種的預(yù)防和/或治療有效量推知另一物種的預(yù)防和/或治療有效量。例如，可采用下列方法進(jìn)行人類與不同種類動(dòng)物之間藥物劑量的換算已知A種動(dòng)物每kg體重用藥量，欲估算B種動(dòng)物每kg體重用藥劑量時(shí)，可查表I (表I所列值，各家報(bào)道略有出入)，找出折算系數(shù)(W)，再按下式計(jì)算B種動(dòng)物的劑量(mg/kg) =WXA種動(dòng)物的劑量(mg/kg)表1.動(dòng)物與人體的每公斤體重劑量折算系數(shù)表
權(quán)利要求
1.白藜蘆醇在制備用于預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物系統(tǒng)性紅斑狼瘡的組合物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的用途，其中所述的預(yù)防和/或治療體現(xiàn)為避免和/或減少選自如下癥狀和/或指標(biāo)中的一種或幾種的發(fā)生和/或惡化紅斑、尿蛋白、腎小球免疫球蛋白沉積、腎臟病理、抗自身抗體。
3.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的用途，其中所述的腎小球免疫球蛋白沉積是指腎小球IgM沉積和/或腎小球IgG沉積。
4.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的用途，其中所述的腎臟病理選自腎小球體積增大、腎臟系膜細(xì)胞增生、腎臟上皮細(xì)胞增生、腎臟內(nèi)皮細(xì)胞增生、腎臟炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、腎小管水腫樣變性或腎小球毛細(xì)血管襻細(xì)胞增生中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2中所述的用途，其中所述的抗自身抗體選自抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗單鏈DNA抗體或抗nRNP/Sm抗體中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的用途，其中所述的哺乳動(dòng)物選自人類、小鼠、狗、兔、?；蚝?；優(yōu)選人類、猴或小鼠；最優(yōu)選人類。
7.根據(jù)權(quán)利要求1中所述的用途，其中所述的組合物包含 預(yù)防和/或治療有效量的白藜蘆醇，和/或 藥學(xué)可接受的載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7中所述的用途，其中所述的藥學(xué)可接受的載體選自稀釋劑、緩沖液、賦形劑、防腐劑、抑菌劑、抗氧化劑、填充劑、粘合劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、穩(wěn)定劑、矯味劑中的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求7中所述的用途，通過(guò)選自如下的方式向受試者提供靜脈內(nèi)、皮下、皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹腔內(nèi)或口服；優(yōu)選靜脈內(nèi)或口服；最優(yōu)選口服。
10.根據(jù)權(quán)利要求7中所述的用途，按照選自如下的頻率向受試者提供每日三次、每日兩次、每日一次、隔日一次、每周一次、每周兩次、兩周一次、每月一次；優(yōu)選每日三次、每日兩次、每日一次、隔日一次；最優(yōu)選每日一次。
全文摘要
本發(fā)明涉及白藜蘆醇在制備用于預(yù)防和/或治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡的組合物中的用途。本發(fā)明表明白藜蘆醇在動(dòng)物模型中對(duì)系統(tǒng)性紅斑狼瘡具有顯著的預(yù)防和/或治療作用，它可以減少紅斑發(fā)生，減輕尿蛋白，減輕腎小球毛細(xì)血管襻細(xì)胞增生和炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，減輕腎小球IgM、IgG沉積。
文檔編號(hào)A61P37/00GK103006627SQ201210505200
公開(kāi)日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2012年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月30日
發(fā)明者曾小峰, 王卓龍, 李夢(mèng)濤, 羅小芳, 劉心娟, 高娜, 周爽, 徐東 申請(qǐng)人:曾小峰