具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的锍糖類天然產(chǎn)物及其衍生物的制備方法及用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類具有α-葡萄糖苷酶抑制活性的锍糖類天然產(chǎn)物及其衍生物，結(jié)構(gòu)如通式A所示。本發(fā)明還公開了這些α-葡萄糖苷酶抑制劑的制備方法及其在治療糖尿病方面的用途。
【專利說明】具有Cl -葡萄糖苷酶抑制活性的锍糖類天然產(chǎn)物及其衍生物的制備方法及用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類具有α -葡萄糖苷酶抑制活性的锍糖類天然產(chǎn)物及其衍生物，本發(fā)明還公開了這些α -葡萄糖苷酶抑制劑的制備方法及其在治療糖尿病方面的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]目前糖尿病已經(jīng)成為僅次于心腦血管疾病和癌癥的第三大危害人類生命健康的疾病。而超過90%的糖尿病患者屬于II型糖尿病即非胰島素依賴型糖尿病。對于該類患者，阻止或延緩葡萄糖的生成以及加速葡萄糖的代謝均是有效的治療手段。作為人體血液中葡萄糖的主要來源，淀粉(多糖)以及麥芽糖、蔗糖(二糖)在α-葡萄糖苷酶的作用下經(jīng)過多級或單級水解最終成為單糖(如葡萄糖、果糖)，經(jīng)小腸上段上皮細(xì)胞吸收后進(jìn)入血循環(huán)。因此通過抑制α-葡萄糖苷酶的活性，可以有效的降低餐后血糖濃度。目前成功上市并廣泛應(yīng)用于臨床的該類藥物有:阿卡波糖、伏格列波糖以及米格列醇。(Asano，N.，Glycobiology, 2003,13,93.)
[0003]我們研究發(fā)現(xiàn)，從五層龍根莖部提取分離得到的系列锍糖類化合物對α -葡萄糖苷酶抑制活性高于臨床運(yùn)用的阿卡波糖、伏格列波糖。為進(jìn)一步進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，尋找獲得對α -葡萄糖苷酶抑制活性更高的新型化合物分子；進(jìn)一步完善這類活性天然產(chǎn)物構(gòu)效關(guān)系的研究；逐步深入探索小分子和α-葡萄糖苷酶相互作用的機(jī)理打下基礎(chǔ)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]為尋找制備方便，并具有更佳降糖活性的新藥候選化合物，本發(fā)明找到了對天然產(chǎn)物及其類似物的先進(jìn)廉價(jià)的合成方法，從而提供了一系列具有通式(A)結(jié)構(gòu)特性的衍生物。
[0005]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是尋找新結(jié)構(gòu)類型的具有α-葡萄糖苷酶抑制活性以及優(yōu)良降糖活性的化合物，并進(jìn)一步提供該類化合物的合成方法。本發(fā)明的另一目的是提供上述藥用組合物在制備通過阻斷α-葡萄糖苷酶來治療的其它疾病或病癥藥物方面的用途。
[0006]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案:
[0007]通式(A)所示具有α -葡萄糖苷酶抑制活性锍糖類衍生物:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.通式(A)所示具有α-葡萄糖苷酶抑制活性锍糖類衍生物:
2.本發(fā)明的部分化合物為: 氣化_1，4-雙脫氧-1，4- {(R) - [ (2S, 3S, 4R) -2, 4- _-羥基-3, 5-0-亞甲基戍基]表琉鎗鹽}-D-阿拉伯糖醇(I) 氣化_1，4-雙脫氧-1，4- {(R) - [ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羥基-3, 5-0-苯亞甲基戍基]表锍鎗鹽}-D-阿拉伯糖醇(IIa) 氣化 _1，4-雙脫氧-1，4- {(R) - [ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羥基 _3, 5-0- (2-硝基苯亞甲基)戊基]表锍鎗鹽}-D-阿拉伯糖醇(IIb) 氣化 _1，4-雙脫氧-1，4- {(R) - [ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羥基-3, 5-0- (2-氣苯亞甲基)戍基]表锍鎗鹽}-D-阿拉伯糖醇(IIc) 氣化-1，4_ 雙脫氧-1，4_ {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羥基-3, 5-0- (2-氣苯亞甲基)戍基]表锍鎗鹽}-D-阿拉伯糖醇(IId) 氯化-1,4-雙脫氧-1，4- {(R) _[ (2S，3S，4R) -2,4- 二羥基 _3，5-0- (2-甲氧基苯亞甲基)戊基]表锍鎗鹽}-D-阿拉伯糖醇(He) 氯化-1,4-雙脫氧-1，4- {(R) _[ (2S，3S，4R) -2,4- 二羥基-3，5-0- (2-甲基苯亞甲基)戊基]表锍鎗鹽}-D-阿拉伯糖醇(IIf) 氣化 _1，4-雙脫氧-1，4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羥基-3, 5-0- (2- 二氣甲基苯亞甲基)戊基]表锍鎗鹽}-D-阿拉伯糖醇(Hg) 氣化 _1，4-雙脫氧-1，4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羥基 _3, 5-0- (3-硝基苯亞甲基)戊基]表锍鎗鹽}-D-阿拉伯糖醇(IIh) 氣化 _1，4-雙脫氧-1，4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羥基-3, 5-0- (3-氣苯亞甲基)戍基]表锍鎗鹽}-D-阿拉伯糖醇(IIi) 氣化-1，4_ 雙脫氧-1，4_ {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羥基-3, 5-0- (3-氣苯亞甲基)戍基]表锍鎗鹽}-D-阿拉伯糖醇(IIj) 氯化-1,4-雙脫氧-1，4- {(R) _[ (2S，3S，4R) -2,4- 二羥基 _3，5-0- (3-甲氧基苯亞甲基)戊基]表锍鎗鹽}-D-阿拉伯糖醇(IIk)氯化-1,4-雙脫氧-1，4- {(R) _[ (2S，3S，4R) -2,4- 二羥基-3，5-0- (2-甲基苯亞甲基)戊基]表锍鎗鹽}-D-阿拉伯糖醇(IIl) 氣化 _1，4-雙脫氧-1，4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羥基-3, 5-0- (3- 二氣甲基苯亞甲基)戊基]表锍鎗鹽}-D-阿拉伯糖醇(IIm) 氣化 _1，4-雙脫氧-1，4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羥基 _3, 5-0- (4-硝基苯亞甲基)戊基]表锍鎗鹽}-D-阿拉伯糖醇(IIn) 氣化 _1，4-雙脫氧-1，4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羥基-3, 5-0- (4-氣苯亞甲基)戍基]表锍鎗鹽}-D-阿拉伯糖醇(Ho) 氣化 _1，4-雙脫氧-1，4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羥基-3, 5-0- (4-氣苯亞甲基)戍基]表锍鎗鹽}-D-阿拉伯糖醇(IIp) 氯化-1,4-雙脫氧-1，4- {(R) _[ (2S，3S，4R) -2,4- 二羥基 _3，5-0- (4-甲氧基苯亞甲基)戊基]表锍鎗鹽}-D-阿拉伯糖醇(IIq) 氯化-1，4-雙脫氧-1，4- {(R) -[ (2S，3S，4R) -2,4- 二羥基-3，5-0- (4-甲基苯亞甲基)戊基]表锍鎗鹽}-D-阿拉伯糖醇(IIr) 氯化-1，4-雙脫氧-1，4- {(R) -[ (2S，3S，4R) -2,4- 二羥基_3，5-0- (4-三氟甲基苯亞甲基)戊基]表锍鎗鹽}-D-阿拉伯糖醇(Hs) 氣化_1，4-雙脫氧-1，4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羥基-3, 5-0-4-吡淀亞甲基戍基]表锍鎗鹽}-D-阿拉伯糖醇(IIIa) 氣化 _1，4-雙脫氧-1，4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- _-羥基-3, 5-0-4- (2-硝基批P定亞甲基)戊基]表锍鎗鹽}-D-阿拉伯糖醇(IIIb)
氣化 _1，4-雙脫氧-1,4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羥基-3, 5-0-4- (2-氣批P定亞甲基)戊基]表锍鎗鹽}-D-阿拉伯糖醇(IIIc) 氣化 _1，4_ 雙脫氧 _1，4_ {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羥基-3, 5-0-4- (2-氣批P定亞甲基)戊基]表锍鎗鹽}-D-阿拉伯糖醇(IIId) 氣化 _1，4-雙脫氧-1，4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- _-羥基-3, 5-0-4- (2-甲氧基批淀亞甲基)戊基]表锍鎗鹽}_D-阿拉伯糖醇(IIIe) 氯化-1，4-雙脫氧-1，4- {(R) -[ (2S，3S，4R) -2,4- 二羥基-3，5-0-4- (2-甲基吡啶亞甲基)戊基]表锍鎗鹽}-D-阿拉伯糖醇(IIIf)
氣化 _1，4-雙脫氧-1，4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羥基 _3, 5-0-4- (2- 二氣甲基批P定亞甲基)戊基]表锍鎗鹽}_D-阿拉伯糖醇(IIIg) 氣化 _1，4-雙脫氧-1,4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羥基-3, 5-0- (3-硝基批P定亞甲基)戊基]表锍鎗鹽}-D-阿拉伯糖醇(IIIh) 氣化 _1，4-雙脫氧-1，4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羥基-3, 5-0- (3-氣批P定亞甲基)戊基]表锍鎗鹽}_D-阿拉伯糖醇(IIIi) 氣化 _1，4_ 雙脫氧-1，4_ {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羥基-3, 5-0- (3-氣批P定亞甲基)戊基]表锍鎗鹽}-D-阿拉伯糖醇(IIIj) 氣化 _1，4-雙脫氧-1，4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羥基-3, 5-0- (3-甲氧基批P定亞甲基)戊基]表锍鎗鹽}-D-阿拉伯糖醇(IIIk) 氯化-1，4-雙脫氧-1，4- {(R) -[ (2S，3S，4R) -2,4- 二羥基-3，5-0- (2-甲基吡啶亞甲基)戊基]表锍鎗鹽}_D-阿拉伯糖醇(IIIl) 氣化 _1，4-雙脫氧-1，4- {(R) -[ (2S, 3S, 4R) -2,4- 二羥基-3, 5-0- (3- 二氣甲基批P定亞甲基)戊基]表锍鎗鹽}-D-阿拉伯糖醇(IIIm)。
3.本發(fā)明包括一種用于治療哺乳動(dòng)物，用于治療人類疾病或病癥的藥物組合物，其包括治療糖尿病以及通過阻斷α-葡萄糖苷酶來治療其它疾病或病癥的有效量的通式(A)的化合物和可藥用載體。
4.本發(fā)明還包括通式(A)的化合物在制備治療糖尿病以及通過阻斷α-葡萄糖苷酶來治療其它病癥的藥物 中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K31/381GK103848825SQ201210505804
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2012年12月3日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月3日
【發(fā)明者】謝唯佳 申請人:中國藥科大學(xué)