包含羥乙基淀粉和含有碳酸氫根離子的電解質(zhì)溶液的藥物組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種包含羥乙基淀粉和含有碳酸氫根離子的電解質(zhì)溶液的藥物組合物以及它們?cè)谥苽溆糜跀U(kuò)充血容量的藥物中的應(yīng)用。含有碳酸氫根離子的電解質(zhì)溶液和羥乙基淀粉的聯(lián)用降低了現(xiàn)有技術(shù)中配制羥乙基淀粉注射液的副作用，并能獲得良好的補(bǔ)充血容量的作用。
【專利說明】包含羥乙基淀粉和含有碳酸氫根離子的電解質(zhì)溶液的藥物組合物
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及包含羥乙基淀粉和含有碳酸氫根離子的電解質(zhì)溶液的藥物組合物及其在制備用于擴(kuò)充血容量的藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]手術(shù)失血和創(chuàng)傷是輸血的主要適應(yīng)證，但對(duì)失血病人先給予膠體液或晶體液(gp液體治療)可以少輸血或避免輸血，近十年來(lái)，液體治療發(fā)展迅速。液體治療包括晶體類和膠體類兩種，晶體液的溶質(zhì)分子或離子的直徑〈lnm，如生理鹽水、葡萄糖溶液、乳酸林格液等，它的主要功能是恢復(fù)細(xì)胞外液容量和維持電解質(zhì)平衡。膠體液是指溶質(zhì)分子直徑>lnm，或能使透過的光束出現(xiàn)反射現(xiàn)象的液體，如白蛋白、右旋糖酐類、明膠和羥乙基淀粉等。
[0003]輕乙基淀粉(Hydroxyethyl Starch, HES)本身是由淀粉改造而成,其結(jié)構(gòu)和糖原相似，過敏發(fā)生率遠(yuǎn)低于右旋糖酐，無(wú)生物制品感染肝炎的威脅，治療費(fèi)用又較低，而日益受到臨床歡迎。
[0004]羥乙基淀粉的生物效應(yīng)主要取決于三個(gè)方面:分子量、羥乙基化程度(摩爾取代度)和羥乙基化的部位(C2/C6比)。分子量大小關(guān)系到擴(kuò)容強(qiáng)度和擴(kuò)容效果，分子量高則擴(kuò)容作用強(qiáng)，不易從腎臟排出，在血內(nèi)存留時(shí)間長(zhǎng)，擴(kuò)容時(shí)間較持久；分子量低則擴(kuò)容強(qiáng)度小，擴(kuò)容時(shí)間較短暫，但改善微循環(huán)的作用較強(qiáng)。羥乙基取代度高低決定體內(nèi)停留時(shí)間，高取代度半衰期長(zhǎng)，低取代度半衰期短。C2/C6比決定羥乙基淀粉代謝的快慢，C2/C6比越高，代謝越慢。羥乙基淀粉系列產(chǎn)品的發(fā)展，是通過合理調(diào)整分子量、羥乙基取代度和C2/C6比這三個(gè)參數(shù)，以獲得有更佳臨床效果的產(chǎn)品。
[0005]第I代羥乙基淀粉(6%羥乙基淀粉450/0.7)是一種高分子質(zhì)量高取代級(jí)羥乙基淀粉，第2代羥乙基淀粉是中分子質(zhì)量低取代級(jí)羥乙基淀粉(羥乙基淀粉200/0.5)，第3代羥乙基淀粉則是分子量和取代度更低的羥乙基淀粉130/0.4 (平均分子量為130000±20000道爾頓，置換度為0.4)。低分子量羥乙基淀粉擴(kuò)容強(qiáng)度小，而高取代級(jí)羥乙基淀粉因體內(nèi)停留時(shí)間過長(zhǎng)可能會(huì)發(fā)生凝血機(jī)制受損和體內(nèi)蓄積。為了達(dá)到有效性和安全性的統(tǒng)一，早期的高分子量或高取代級(jí)的羥乙基淀粉正逐漸被中分子量低取代級(jí)的羥乙基淀粉取代。
[0006]羥乙基淀粉配置為藥用注射液時(shí)，以往一般溶解于生理鹽水，如CN1235833A即公開了一種含羥乙基淀粉與氯化鈉溶液(生理鹽水)的組合物。但使用生理鹽水作為人工膠體的溶劑時(shí)存在高氯代謝性酸中毒的傾向，因?yàn)樵谌搜獫{中，鈉(正常值135~145mmol/l)或氯(正常值95~105mmol/l)的濃度明顯低于生理鹽水(0.9%)里的鈉、氯含量(154mmol/l)。一般認(rèn)為在臨床中應(yīng)該避免高氯代謝性酸中毒。
[0007] 羥乙基淀粉也有與乳酸林格氏液一起使用的，如商品名為Hextend的6%羥乙基淀粉乳酸鈉林格注射液，CN1813795A即公開了一種含有羥乙基淀粉與乳酸鈉林格注射液的組合物。雖然乳酸鈉林格注射液作為調(diào)節(jié)體液、電解質(zhì)及酸堿平衡藥，用于代謝性酸中毒或有代謝性酸中毒的脫水病例，已廣泛用于臨床，但其所用的是450000D左右的高分子量羥乙基淀粉，且取代級(jí)為0.75。另外，該品種中乳酸鹽為D-乳酸鹽和L-乳酸鹽等量混合的消旋體,而D-乳酸鹽有潛在致凋亡效應(yīng)。此外，短時(shí)間內(nèi)大量輸注乳酸林格氏液會(huì)引起高乳血癥，且外源性輸入L-乳酸鹽在體內(nèi)代謝是一個(gè)耗能過程，生成HC03_中和H+成CO2和水發(fā)揮緩沖作用時(shí)存在時(shí)間滯后性，這對(duì)肝臟切除和肝移植手術(shù)不利。
[0008]為了避免生理鹽水、乳酸林格氏液使用過程的不良反應(yīng)，產(chǎn)生了醋酸林格氏液與輕乙基淀粉混合使用的品種，如Volulyte 6%、Tetraspan6%、Hesra 6%等。但醋酸林格氏液仍存在部分缺陷:醋酸代謝在糖尿病酮癥酸中毒病人及肝切除病人體內(nèi)代謝將減少1/3，且代謝不完全；醋酸具有擴(kuò)血管效應(yīng)，快速大量輸注對(duì)心血管系統(tǒng)有抑制作用；此外，醋酸林格氏液靜脈輸注會(huì)干擾侵襲性曲菌病酶聯(lián)免疫試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果，因此對(duì)有曲菌感染敗血癥隱患的血液病及腫瘤患者為避免診斷失誤，禁忌使用。
[0009]碳酸氫根是主要的細(xì)胞外緩沖成分，其緩沖能力可以將血液pH值調(diào)節(jié)到正常略偏堿，因此碳酸氫鹽用于糾正酸中毒。碳酸氫鈉是不需要機(jī)體代謝過程就能迅速發(fā)揮堿化效應(yīng)的生理性緩沖堿，因此含有碳酸氫根離子的電解質(zhì)溶液已被廣泛用于解毒劑、人工腎透析液心臟灌注液及輸注液等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明的第一方面提供了一種包含羥乙基淀粉和含有碳酸氫根離子的電解質(zhì)溶液的藥物組合物。
[0011]經(jīng)研究，我們出人意料地發(fā)現(xiàn)，將含有碳酸氫根離子的電解質(zhì)溶液替代生理鹽水、乳酸林格氏液和醋酸林格氏液，與羥乙基淀粉混合使用，可避免高氯代謝性酸中毒、高乳酸癥等其它不良反應(yīng)，并同時(shí)能起到非常良好的擴(kuò)充血容量的作用，其作用大大優(yōu)于羥乙基淀粉與生理鹽水、乳酸林格氏液和醋酸林格氏液組成的混合溶液。
[0012]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述的羥乙基淀粉選自羥乙基淀粉450/0.7 (平均分子量為450000道爾頓，摩爾取代度為0.5)、羥乙基淀粉200/0.5 (平均分子量為200000道爾頓，摩爾取代度為0.5)或羥乙基淀粉130/0.4 (平均分子量為130000，摩爾取代度為0.4的羥乙基淀粉)，優(yōu)選羥乙基淀粉130/0.4。
[0013]本發(fā)明所述的含有碳酸氫根離子的電解質(zhì)溶液是含有碳酸氫根離子、鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、氯離子和具有緩沖作用的離子的穩(wěn)定的電解質(zhì)溶液，其中具有緩沖作用的離子優(yōu)選枸櫞酸根離子。
[0014]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物中含羥乙基淀粉的濃度為2(Tl20g/L，含有碳酸氫根離子的電解質(zhì)溶液的組成為:碳酸氫根的濃度為1.45fl.963g/L，鈉離子的濃度為2.8~3.2g/L，鉀離子的濃度0.149~0.166g/L，鎂離子的濃度為
0.022~0.026g/L,鈣離子的濃度為0.057~0.063g/L,氯離子的濃度為3.6~4.1g/L，枸櫞酸根的濃度為0.229~0.280g/L。
[0015]為適宜人體注射，本發(fā)明的藥物組合物pH范圍可選擇5.6^7.8，優(yōu)選6.6^7.8，更優(yōu)選7.3。當(dāng)使用上述組成的含有碳酸氫根離子的電解質(zhì)溶液時(shí)，本發(fā)明的藥物組合物的pH值范圍即落入此區(qū)間，必要時(shí)也可使用本領(lǐng)域常用手段調(diào)節(jié)pH值至此范圍。
[0016]在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物含羥乙基淀粉的濃度為60g/L，所述含有碳酸氫根離子的電解質(zhì)溶液中碳酸氫根的濃度為1.707g/L，鈉離子的濃度為3.0g/L，鉀離子的濃度0.157g/L，鎂離子的濃度為0.024g/L，鈣離子的濃度為
0.060g/L，氯離子的濃度為3.867g/L，枸櫞酸根的濃度為0.254g/L。
[0017]本發(fā)明中所述的藥物組合物，既包括將多組分同時(shí)置于同一個(gè)包裝單元中所構(gòu)成的組合物，也包括將各組分分開包裝，如分別包裝于不同的袋中或包裝于雙室或多室袋中，只要能達(dá)到各組分同時(shí)使用即屬于本發(fā)明所述的組合物。
[0018]在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物中所述成分同時(shí)置于一個(gè)包裝單元中。
[0019]當(dāng)將羥乙基淀粉與含有碳酸氫根離子的電解質(zhì)溶液置于一個(gè)包裝單元中時(shí)，經(jīng)高溫滅菌溶液呈淺黃色，雖經(jīng)檢測(cè)藥物組合物符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，不礙使用，但由于外觀原因容易造成患者的順應(yīng)性問題。
[0020]為解決上述問題，在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，將含有碳酸氫根離子的電解質(zhì)溶液與羥乙基淀粉溶液分開包裝，最終可制成分開包裝的兩個(gè)袋或者為雙室袋產(chǎn)品。
[0021]在另一個(gè)具體的實(shí)施方 式中，將偏堿性的碳酸氫鹽分開配液包裝，即將碳酸氫鈉單獨(dú)配成溶液，另將氯化鈉、氯化鉀、二水氯化鈣、六水氯化鎂、二水枸櫞酸鈉、一水枸櫞酸與羥乙基淀粉混合配成溶液，分室包裝，最終品種為雙室軟袋產(chǎn)品。也可任選在注射用水中加入氯化鈉、氯化鉀、二水氯化鈣、六水氯化鎂、二水枸櫞酸鈉、一水枸櫞酸中的任意一種或多種，只要將碳酸氫根與羥乙基淀粉兩者分開即可。
[0022]本發(fā)明的另一方面涉及本發(fā)明所述的藥物組合物在制備用于擴(kuò)充血容量的藥物中的用途。
[0023]本發(fā)明的再一方面涉及一種制備前述藥物組合物的方法，其包括將處方量的羥乙基淀粉、氯化鈉、氯化鉀、二水氯化鈣、六水氯化鎂、二水枸櫞酸鈉、一水枸櫞酸、碳酸氫鈉加入道注射用水中，然后在二氧化碳的保護(hù)下滅菌的步驟。
[0024]在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，制備的是兩室或兩袋包裝的藥物組合物，其制備方法為將處方量的碳酸氫鈉加入注射用水中，然后在二氧化碳的保護(hù)下滅菌的步驟并單獨(dú)包裝于一室或一袋中的步驟，任選在注射用水中加入氯化鈉、氯化鉀、二水氯化鈣、六水氯化鎂、二水枸櫞酸鈉、一水枸櫞酸中的任意一種或多種。
[0025]在上述的制備方法中，加入的各組分量?jī)?yōu)選為氯化鈉5.84g、氯化鉀0.30g、六水氯化鎂0.20g、二水氯化鈣0.220g、二水枸櫞酸鈉0.200g、一水枸櫞酸0.140g、碳酸氫鈉
2.350g，在加入注射用水后組合物的總體積為1000mL。
[0026]由于碳酸氫根離子在高溫滅菌過程中容易分解，因此本發(fā)明的藥物組合物在二氧化碳保護(hù)下進(jìn)行高溫滅菌，保證了組合物中的碳酸氫根離子含量在可控制的范圍，同時(shí)組合物的PH值也在可控制的范圍。
【具體實(shí)施方式】
[0027]下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作出進(jìn)一步的說明，實(shí)施例僅為解釋性的內(nèi)容，絕不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
[0028]實(shí)施例1
[0029]處方
[0030]
【權(quán)利要求】
1.一種藥物組合物，其包含羥乙基淀粉和含有碳酸氫根離子的電解質(zhì)溶液。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述羥乙基淀粉選自羥乙基淀粉450/0.7、羥乙基淀粉200/0.5或羥乙基淀粉130/0.4，優(yōu)選羥乙基淀粉130/0.4。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中含羥乙基淀粉為2(Tl20g/L，優(yōu)選為60g/L。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述含有碳酸氫根離子的電解質(zhì)溶液中含有碳酸氫根離子、鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、氯離子和其它具有緩沖作用的尚子。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述含有碳酸氫根離子的電解質(zhì)溶液中含有碳酸氫根離子、鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、氯離子與枸櫞酸根離子。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其中所述含有碳酸氫根離子的電解質(zhì)溶液中碳酸氫根的濃度為1.451.963g/L，鈉離子的濃度為2.8~3.2g/L，鉀離子的濃度0.149~，0.166g/L，鎂離子的濃度為0.022~0.026g/L,鈣離子的濃度為0.057~0.063g/L,氯離子的濃度為3.6~4.lg/L，枸櫞酸根的濃度為0.229~0.280g/L。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中所述含有碳酸氫根離子的電解質(zhì)溶液中的離子由碳酸氫根離子、鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、氯離子與枸櫞酸根離子組成。
8.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的藥物組合物，其中所述含有碳酸氫根離子的電解質(zhì)溶液中碳酸氫根的濃度為1.707g/L，鈉離子的濃度為3.0g/L，鉀離子的濃度0.157g/L，鎂離子的濃度為0.024g/L，鈣離子的濃度為0.060g/L，氯離子的濃度為3.867g/L，枸櫞酸根的濃度為 0.254g/L。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中 任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其pH范圍為5.6~7.8，優(yōu)選6.6~7.8，更優(yōu)選7.3。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其可包裝于單室中或分開包裝于兩室中。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物分開包裝于兩室中，且碳酸氫根離子與羥乙基淀粉不在同一室中。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備用于擴(kuò)充血容量的藥物中的用途。
13.—種制備根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的藥物組合物的方法，其包括將處方量的羥乙基淀粉、氯化鈉、氯化鉀、二水氯化鈣、六水氯化鎂、二水枸櫞酸鈉、一水枸櫞酸、碳酸氫鈉加入到注射用水中，然后在二氧化碳的保護(hù)下滅菌的步驟。
14.一種制備根據(jù)權(quán)利要求11所述的藥物組合物的方法，其包括將處方量的碳酸氫鈉加入到注射用水中，然后在二氧化碳的保護(hù)下滅菌，并單獨(dú)包裝于一室中的步驟，任選在注射用水中加入氯化鈉、氯化鉀、二水氯化鈣、六水氯化鎂、二水枸櫞酸鈉、一水枸櫞酸中的任意一種或多種。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14所述的方法，其中加入的各組分量為氯化鈉5.84g、氯化鉀，0.30g、六水氯化鎂0.20g、二水氯化鈣0.220g、二水枸櫞酸鈉0.200g、一水枸櫞酸0.140g、碳酸氫鈉2.350g，在加入注射用水后組合物的總體積為lOOOmL。
【文檔編號(hào)】A61K33/00GK103845358SQ201210513245
【公開日】2014年6月11日 申請(qǐng)日期:2012年12月4日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月4日
【發(fā)明者】周李云, 廖曉軍, 吳玉霞 申請(qǐng)人:江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司