專利名稱：一種苯并噻唑衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及噻唑類衍生物，尤其是化合物2-間苯胺基苯并噻唑-1H-吡唑-3-甲酰胺及其制備方法和在作為沉默信息調(diào)節(jié)因子激動劑方面的應(yīng)用、在制備減輕、改善、預(yù)防和治療II型糖尿病或因糖尿病引起的包括高血糖、糖耐量異常、脂代謝異常以及上述疾患引起的并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
II型糖尿病占總糖尿病的90%，其主要發(fā)病機制是胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能衰竭和胰島素分泌障礙。II型糖尿病病人多伴隨有肥胖、高血壓、高甘油三脂或高膽固醇血癥，高血脂是胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞功能紊亂的主要原因之一。目前常用的降糖藥有胰島素、磺脲類藥物、非磺脲類胰島素促分泌劑、雙胍類降糖藥、胰島素增敏劑等，這幾類降糖藥作用快、療效好、但毒副作用強，對肝、腎等器官損害，部分糖尿病人對胰島素表現(xiàn)明顯的抗藥性。因此，通過合成新型化合物和發(fā)現(xiàn)新的蛋白作用靶點尋找新的安全有效的抗糖尿病藥物是目前有效的重要方法。噻唑環(huán)是一類重要的 五元芳香雜環(huán)，已有眾多噻唑類藥物用于臨床治療多種疾病，在抗細(xì)菌、抗真菌、抗癌、抗病毒、降血糖、抗癲癇、抗寄生蟲和抗氧化等領(lǐng)域顯示出廣闊的應(yīng)用前景。Sirtuin蛋白家族是一類在進化過程中非常保守的蛋白酶。該家族中首先被發(fā)現(xiàn)并研究的是酵母的Sir2蛋白，研究證明Sir2被視為直接連接生物代謝狀態(tài)與壽命的關(guān)鍵分子。而且在哺乳動物中SIRTl與Sir2的同源性最高。SIRTl廣泛表達(dá)于哺乳動物組織中，在限制熱量攝入或腦、肝臟、脂肪組織、腎臟和肌肉處于禁食狀態(tài)下，SIRTl表達(dá)增加。SIRTl通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控，調(diào)節(jié)肝臟的糖脂代謝，肌肉組織的分化，脂肪組織形成等多種與代謝調(diào)節(jié)有關(guān)的生理過程。新型SIRTl小分子激動劑(如SRT1460、SRT1720和SRT2183)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與白藜蘆醇完全無關(guān)，但激活SIRTl活性的能力高于白藜蘆醇1000倍。還有一些嘧啶并惡唑類化合物也被證明是SIRTl的激動劑，并且比白藜蘆醇的活性更具潛力。研究結(jié)果顯示，這些小分子激動劑可以產(chǎn)生與限制飲食和加強鍛煉的同等效應(yīng)，能改善胰島素敏感性，降低葡萄糖濃度并增強線粒體功能。大鼠高胰島素血癥的血糖鉗夾試驗顯示，小分子SIRTl激動劑能改善全身血糖的內(nèi)環(huán)境平衡和脂肪組織、骨骼肌和肝臟的胰島素敏感性。通過檢索，發(fā)現(xiàn)通過酵母Sir2基因篩選和小鼠體內(nèi)測試苯并噻唑衍生物是否能夠激活SIRTl從而發(fā)揮防治糖尿病及其并發(fā)癥的作用，至今尚未見文獻報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新型結(jié)構(gòu)的苯并噻唑衍生物及其制備方法，該苯并噻唑衍生物可應(yīng)用于制備減輕、改善、預(yù)防和治療II型糖尿病或因糖尿病引起的包括高血糖、糖耐量異常、脂代謝異常以及上述疾患引起的并發(fā)癥的候選藥物。
本發(fā)明實現(xiàn)目的的技術(shù)方案是一種苯并噻唑衍生物，所述苯并噻唑衍生物為2-間苯胺基苯并噻唑-1H-吡唑-3-甲酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下
權(quán)利要求
1.一種苯并噻唑衍生物，其特征在于所述苯并噻唑衍生物為2-間苯胺基苯并噻唑-1H-吡唑-3-甲酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下
2.一種如權(quán)利要求1所述的苯并噻唑衍生物的制備方法，其特征在于步驟如下 (1)制備2-間苯胺基苯并噻唑； (2)制備2-間苯胺基苯并噻唑-1H-吡唑-3-甲酰胺。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的苯并噻唑衍生物的制備方法，其特征在于步驟如下 (1)制備2-間苯胺基苯并噻唑 向反應(yīng)器中通入氬氣，排出空氣，再分別加入間氨基苯甲酸和鄰氨基苯硫酚，然后向反應(yīng)器中緩慢加入多聚磷酸，間氨基苯甲酸鄰氨基苯硫酚多聚磷酸的質(zhì)量比為1(T12 :10 120，待到反應(yīng)升溫至180°C，持續(xù)反應(yīng)5 7小時； 待反應(yīng)降溫至100°C，將反應(yīng)液倒入300ml冰水中，會產(chǎn)生大量沉淀，再向其中滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為20%的氫氧化鈉溶液,至pH為8 9，之后再滴加質(zhì)量分?jǐn)?shù)為5%的碳酸氫鈉溶液,并伴有氣泡產(chǎn)生，待氣泡不再生成，抽濾得到淡綠色固體；再將固體按照石油醚與乙酸乙酯的體積比為擴11 1進行柱層析分離，得到白色固體，即為2-間苯胺基苯并噻唑； (2)制備2-間苯胺基苯并噻唑-1H-吡唑-3-甲酰胺 將無水二氯甲烷、IH-吡唑-3-羧酸和EDCI · HCl按照比例ml :g :g為50 :1. 2 :2. 9混合后，室溫攪拌，再分別加入2-間苯胺基苯并噻唑、4- 二甲氨基吡啶和三乙胺，三者的摩爾比為2 :1 :4，室溫反應(yīng)，TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束，得反應(yīng)液； 將反應(yīng)液加入水后，用二氯甲烷萃取，合并有機相，有機相依次經(jīng)水和飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液減壓濃縮，得到的產(chǎn)物按石油醚與乙酸乙酯的體積比為1:1進行柱層析分離，得到白色固體，即為2-間苯胺基苯并噻唑-1H-吡唑-3-甲酰胺。
4.如權(quán)利要求1所述的苯并噻唑衍生物在作為沉默信息調(diào)節(jié)因子激動劑方面的應(yīng)用。
5.如權(quán)利要求1所述的苯并噻唑衍生物在調(diào)控SIRTl、FOXOl、P53、PPARY和PGC-1 α基因的表達(dá)方面的應(yīng)用。
6.如權(quán)利要求1所述的苯并噻唑衍生物在制備減輕、改善、預(yù)防及治療糖尿病的藥物中的應(yīng)用。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的苯并噻唑衍生物在制備減輕、改善、預(yù)防及治療糖尿病的藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述糖尿病為II型糖尿病。
8.如權(quán)利要求1所述的苯并噻唑衍生物在制備糖尿病的并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的苯并噻唑衍生物在制備糖尿病的并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述并發(fā)癥為因糖尿病引起的高血糖、糖耐量異常和脂代謝異常。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的苯并噻唑衍生物在制備糖尿病的并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用，其特征在于所述并發(fā)癥為因糖尿病引起的高血糖、糖耐量異常、脂代謝異常而引起的并發(fā)癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種苯并噻唑衍生物，所述苯并噻唑衍生物為2-間苯胺基苯并噻唑-1H-吡唑-3-甲酰胺，其結(jié)構(gòu)式如下。本發(fā)明苯并噻唑衍生物能促進酵母菌生長，增強其代謝活性，并能顯著降低長期以高脂飼料喂養(yǎng)的C57 BL/6J小鼠的血漿甘油三酯、總膽固醇和高密度脂蛋白，降低模型小鼠收縮壓和舒張壓，降低模型小鼠的空腹血糖，改善小鼠糖耐量，并影響SIRT1及相關(guān)基因(FOXO1、P53、PPARγ和PGC-1α)的表達(dá)，明顯改善糖尿病模型小鼠的糖、脂代謝，因此可將其應(yīng)用于制備預(yù)防及治療糖尿病及其并發(fā)癥方面的藥物中。
文檔編號A61P3/10GK103044414SQ201210513680
公開日2013年4月17日 申請日期2012年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月5日
發(fā)明者花爾并, 賈紹龍, 王瑩瑩 申請人:天津科技大學(xué)