專利名稱：一種ampk激活劑及其在制備治療糖尿病和/或糖尿病并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，尤其涉及一種AMPK激活劑及其在制備治療和/或預(yù)防糖尿病和/或糖尿病并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖尿病是由多病因引起的疾病過程，影響到全球6%的人口。預(yù)計到2025年，患病人數(shù)會再增加一倍達到3億。糖尿病的最重要的臨床病理特征是血漿葡萄糖(血糖)濃度增高。血糖濃度增高是導(dǎo)致糖尿病的各種臨床癥狀的主要原因。未控制的高血糖導(dǎo)致諸多糖尿病并發(fā)癥,如增加微血管和大血管疾病風(fēng)險,包括腎病,神經(jīng)病,視網(wǎng)膜病，高血壓,腦缺血和冠心病等。因此，降低血糖是治療和預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥的關(guān)鍵。 糖尿病主要分為I型糖尿病和II型糖尿病兩大類,其中，I型糖尿病是由于各種病因?qū)е碌囊葝u素絕對缺乏的糖尿??；11型糖尿病又稱非胰島素依賴性糖尿病，約占糖尿病人總數(shù)的90%，雖然II型糖尿病的病因與遺傳背景和生活方式有關(guān)，但其發(fā)病的基本因素均為胰島素相對不足和(或)胰島素抵抗(即機體對于胰島素的反應(yīng)能力下降)。在II型糖尿病的自然病程中，起初胰島β細胞由于胰島素抵抗而代償分泌過多的胰島素，然后隨著時間的延長由于胰島β細胞衰竭而導(dǎo)致胰島素缺乏和血糖增高。因此II型糖尿病并非由于胰島素絕對缺乏而導(dǎo)致，而是由于機體對胰島素刺激的反應(yīng)能力不足，從而導(dǎo)致機體對葡萄糖的代謝和利用能力下降，進而導(dǎo)致高血糖。目前對于糖尿病的治療策略主要有兩大類一是給予外源性胰島素治療，二是提高機體對胰島素的反應(yīng)能力。胰島素是機體內(nèi)最重要的促進葡萄糖利用與代謝的內(nèi)源性激素。胰島素對于I型糖尿病，即由于各種病因?qū)е碌囊葝u素絕對缺乏的糖尿病療效較好。但對于II型糖尿病，如果不適當(dāng)?shù)卦俳o予外源胰島素治療，會出現(xiàn)對葡萄糖不可修復(fù)的耐受性，從而進一步加重病情。因此，對II型糖尿病治療的重要策略的是提高機體對胰島素的反應(yīng)能力。AMPK作為一種重要的蛋白激酶參與多種代謝過程。AMPK在調(diào)節(jié)肌體能量代謝的平衡方面起總開關(guān)作用。在肌肉和肝臟中，AMPK的活化增強了葡萄糖的攝取、脂肪酸氧化作用和胰島素敏感性，并且減少了葡萄糖、膽固醇和甘油三酯的產(chǎn)生。因此，AMPK及其信號通路是II型糖尿病有效藥物作用靶點。事實上，目前在臨床上廣泛應(yīng)用的雙胍類降糖藥，如二甲雙胍、苯乙雙胍和丁福明治就是AMPK激活劑。其中二甲雙胍是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的一線抗糖尿病藥物，不僅是首選的糖尿病治療藥物而且對正常血糖無影響。這表明AMPK是II型糖尿病藥物治療的關(guān)鍵作用靶點。但是，目前這些在臨床上廣泛使用的雙胍類AMPK激活劑的一個嚴重的副作用是會導(dǎo)致乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒是一類嚴重的代謝類疾病，一旦發(fā)生將危及生命。正是由于可導(dǎo)致乳酸性酸中毒，苯乙雙胍等雙胍類AMPK激活劑在歐美等國已被終止臨床應(yīng)用。雖然二甲雙胍導(dǎo)致乳酸性酸中毒的幾率較苯乙雙胍低，但在口服降糖藥中，其導(dǎo)致嚴重毒副反應(yīng)及導(dǎo)致死亡的臨床報告數(shù)最多，因此，研發(fā)新型、非雙胍類AMPK激活劑作為糖尿病的治療藥物具有及其重要的臨床意義。3H-1，2- 二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物具有式I所示的結(jié)構(gòu)，這類化合物具有相同的藥效基團即5-對羥基苯基-3H-1，2-二硫環(huán)戊烯-3-硫酮，但不包含有雙胍基團。

式
權(quán)利要求
1.具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物作為AMPK激活劑的應(yīng)用
2.具有式I所示結(jié)構(gòu)的化合物在制備治療和/或預(yù)防糖尿病和/或糖尿病并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述糖尿病為II型糖尿病。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述糖尿病并發(fā)癥包括高血壓、心腦血管疾病、肥胖、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜疾病、糖尿病腎病或多囊性卵巢綜合癥。
5.一種用于治療和/或預(yù)防糖尿病和/或糖尿病并發(fā)癥的藥物，其特征在于，包括如式I所示結(jié)構(gòu)的化合物和藥學(xué)上可接受的輔料
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物，其特征在于，所述藥物中所述具有式I所示結(jié)構(gòu)化合物的質(zhì)量分數(shù)為O. 05% 99%。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物，其特征在于，所述藥物的給藥方式為局部給藥、消化道給藥或非消化道給藥。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物，其特征在于，所述藥物的劑型包括口服制劑、注射劑、栓劑或吸入劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物，其特征在于，所述口服制劑為膠囊劑、微囊劑、丸劑、片劑、湯劑、顆粒劑、膏劑、分散粉末、露劑、口服液、滴丸劑、脂質(zhì)體。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物，其特征在于，所述注射劑為粉針劑或注射液。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，尤其涉及一種AMPK激活劑及其在制備治療和/或預(yù)防糖尿病和/或糖尿病并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明提供了具有式I所示結(jié)構(gòu)的3H-1,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮類化合物作為AMPK激活劑的應(yīng)用，以及這類3H-1,2-二硫雜環(huán)戊烯-3-硫酮化合物在制備治療和/或預(yù)防糖尿病和/或糖尿病并發(fā)癥的藥物中的應(yīng)用。由于該類化合物中不含有雙胍基團，因此，在作為AMPK激活劑使用時，不會引起乳酸性酸中毒，制備的治療和/或預(yù)防糖尿病和/或糖尿病并發(fā)癥的藥物具有更高的安全性。
文檔編號A61P9/12GK102961375SQ201210516800
公開日2013年3月13日 申請日期2012年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月5日
發(fā)明者程堅, 敖桂珍, 賈佳 申請人:蘇州大學(xué)