專利名稱：三甲基硅取代苯并吡喃類化合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是涉及ー種三甲基硅取代苯并吡喃類化合物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
傳統(tǒng)非留體類抗炎藥(傳統(tǒng)NSAIDs或非選擇性NSAIDs)是主要的治療關(guān)節(jié)炎的消炎止痛藥物，包括布洛芬、雙氯芬酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生等。這類藥物就象一把“雙刃劍”，一方面有消炎止痛作用；而另一方面，又會(huì)引發(fā)多種嚴(yán)重消化道不良反應(yīng)及并發(fā)癥，如上腹不適、潰瘍、消化道出血、穿孔和腸梗阻等。在美國，1997年死于因傳統(tǒng)非甾體類抗炎藥引起的胃腸道出血的人數(shù)約16500人，與艾滋病致死的人數(shù)相當(dāng)，加重了社會(huì)和家庭的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。所以，尋求ー種既可以保持消炎止痛方面的強(qiáng)大療效，又能夠減少嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生的抗炎鎮(zhèn)痛藥物，成為全球醫(yī)學(xué)界的共同關(guān)注的問題之一。非留體類抗炎止痛藥物能夠選擇性地抑制C0X-1和C0X-2酶活性，成為研發(fā)抗炎止痛藥物的主流。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為NSAIDs藥理作用和不良反應(yīng)取決于其分別對(duì)C0X-1和C0X-2抑制程度對(duì)C0X-1的抑制作用越強(qiáng)，導(dǎo)致消化道、腎等不良反應(yīng)就越大；而對(duì)C0X-2的抑制作用越強(qiáng)，其抗炎、鎮(zhèn)痛效果就越顯著。昔布類NSAIDs (選擇性C0X-2抑制劑)即在此理論背景下應(yīng)運(yùn)而生，代表藥物為塞萊昔布(celecoxib)、羅非昔布(rofecoxib)、伐地昔布(valdecoxib)，其主要優(yōu)勢為胃腸道不良反應(yīng)少。一般認(rèn)為選擇性環(huán)氧合酶2抑制劑，由于不作用于C0X-1，不影響對(duì)胃腸道及腎臟有保護(hù)作用的PGI2的合成，胃腸道副作用及腎毒性均比一般非留體抗炎藥小。選擇性C0X-2抑制劑例如塞來昔布對(duì)慢性炎癥的療效與NSAIDs相當(dāng)，但它們的急性鎮(zhèn)痛效果不及布洛芬，并會(huì)產(chǎn)生較大的心血管副作用。隨著使用時(shí)間的延長，更多不良反應(yīng)也得到進(jìn)ー步認(rèn)識(shí)，其中包括對(duì)選擇性C0X-2抑制劑對(duì)血小板上C0X-1及血栓素A2 (TXA2)無抑制作用導(dǎo)致的心血管不良事件的認(rèn)識(shí)。對(duì)COX — 2抑制劑的臨床研究，達(dá)成了共識(shí)由于化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，即便是同一類藥，其安全性也是完全不同的；有的COX — 2抑制劑對(duì)心血管還有潛在保護(hù)作用。對(duì)于COX —2選擇性抑制劑來說，最重要的一點(diǎn)是它比傳統(tǒng)非留體抗炎藥物能夠帶來更多的益處，尤其是減少對(duì)胃腸道的副作用。因此，C0X-2選擇性抑制劑仍然是抗炎止痛藥物研發(fā)的重要方向。苯并吡喃類化合物作為ー類新型的C0X-2選擇性抑制劑，本身具有羧酸基團(tuán)但并不與C0X-2活性位點(diǎn)的疏水集合帶相互作用。苯并吡喃類的候選藥物是從雙芳基雜環(huán)昔布類化合物分化出來的，具有與雙芳基雜環(huán)昔布類化合物相同的藥效和選擇性，在神經(jīng)病理大鼠疼痛模型上表現(xiàn)出能夠降低觸覺上的異常疼 痛。苯并吡喃類化合物不僅證明對(duì)炎癥和疼痛治療優(yōu)于現(xiàn)有的昔布類化合物，而且此類化合物具有潛在的腎臟保留能力，降低了由于化合物內(nèi)在的結(jié)構(gòu)上以及藥理學(xué)和生理學(xué)上的性質(zhì)而引起高血壓的可能性。因此開發(fā)此類C0X-2選擇性抑制劑作為抗炎止痛藥物，意義重大。

發(fā)明內(nèi)容
基于此，本發(fā)明的目的是提供ー種C0X-2選擇性抑制劑。具體的技術(shù)方案如下具有式(I )、( II)和(III)結(jié)構(gòu)特征的三甲基硅取代苯并吡喃類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子
權(quán)利要求
1.具有式(I)、(II)和(III)結(jié)構(gòu)特征的三甲基硅取代苯并吡喃類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三甲基硅取代苯并吡喃類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子，其特征在于， 所述X為O或S ; R選自羧基、C1-C3烷氧羰基； R1選自齒代燒基，環(huán)燒基，苯基； R2任選自以下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán) 1)氫； 2)鹵素; 3)烷基； 4)燒氧基； 5)環(huán)己燒； 6)齒代燒基； 7)烷胺基； 8)硝基； 9)烷化磺酰胺基； 10)?；? 11)芳基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三甲基硅取代苯并吡喃類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子，其特征在于， 所述X為O或S ;R為羧基況為三氟甲基或五氟己基； 所述R2任選自以下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán) 1)氫； 2)鹵素; 3)甲基，乙基、丙基、異丙基、叔丁基、環(huán)己基； 4)三氟甲基，三氟甲氧基； 5)鹵代烷基； 6)烷化磺酰胺基； 7)甲磺酰基； 8)芳酰基； 9)芳基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的三甲基硅取代苯并吡喃類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子，其特征在于， 所述X為O ;R為羧基！R1為三氟甲基； 所述R2任選自以下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán) 1)氫； 2)鹵素；3)甲基，乙基、丙基、異丙基、叔丁基、環(huán)己基； 4)三氟甲基； 5)甲氧基； 6)齒代燒基； 7)芳基、芳烷基、氟代烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有式(II)結(jié)構(gòu)特征的三甲基硅取代苯并吡喃類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子，其特征在于， 所述X為O ;R為羧基！R1為三氟甲基； 所述R2處于8位并任選自以下基團(tuán) 1)氫； 2)鹵素。
6.根據(jù)權(quán)利要求1任一項(xiàng)所述的三甲基硅取代苯并吡喃類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子，其特征在于， 2-三氟甲基-7-三甲基硅基-2H-苯并吡喃-3-羧酸、 2-三氟甲基-5-三甲基硅基-2H-苯并吡喃-3-羧酸、 2-三氟甲基-6-三甲基硅基-2H-苯并吡喃-3-羧酸、 8-氟-2-三氟甲基-6-三甲基硅基-2H-苯并吡喃-3-羧酸、 8-甲基-2-三氟甲基-6-三甲基硅基-2H-苯并吡喃-3-羧酸、 8-甲氧基-2-三氟甲基-6-三甲基硅基-2H-苯并吡喃-3-羧酸、 8-氯-2-三氟甲基-6-三甲基硅基-2H-苯并吡喃-3-羧酸、 8-溴-2-三氟甲基-6-三甲基硅基-2H-苯并吡喃-3-羧酸、 8-三氟甲基-2-三氟甲基-6-三甲基硅基-2H-苯并吡喃-3-羧酸、 8-乙基-2-三氟甲基-6-三甲基硅基-2H-苯并吡喃-3-羧酸、 8-丙基-2-三氟甲基-6-三甲基硅基-2H-苯并吡喃-3-羧酸、 8-異丙基-2-三氟甲基-6-三甲基硅基-2H-苯并吡喃-3-羧酸、 8-叔丁基-2-三氟甲基-6-三甲基硅基-2H-苯并吡喃-3-羧酸、 8-環(huán)己基-2-三氟甲基-6-三甲基硅基-2H-苯并吡喃-3-羧酸、 8-苯基-2-三氟甲基-6-三甲基硅基-2H-苯并吡喃-3-羧酸、 8- (4-氟苯基)-2-三氟甲基-6-三甲基硅基-2H-苯并吡喃-3-羧酸、 8-(對(duì)甲苯基)-2-三氟甲基-6-三甲基硅基-2H-苯并吡喃-3-羧酸。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的三甲基硅取代苯并吡喃類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子在制備抗炎止痛的藥物或制備預(yù)防或治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，所述炎癥主要包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、脊柱炎，全身性紅斑狼瘡、牛皮癬、濕疹、皮下炎和產(chǎn)后炎癥、腸病、克羅恩病、胃炎、腸易激綜合征、潰瘍性結(jié)腸炎、偏頭痛與頭痛、動(dòng)脈外膜炎、甲狀腺炎、再生障礙性貧血、霍奇金病、風(fēng)濕熱、I型糖尿病、神經(jīng)肌肉官能癥、視網(wǎng)膜炎、結(jié)膜炎、視網(wǎng)膜病、眼色素層炎、晝盲癥、眼部組織的急性損傷、病毒感染和囊性纖維化肺炎、中風(fēng)、缺血、精神創(chuàng)傷、變應(yīng)性鼻炎、呼吸窘迫綜合征、內(nèi)毒素休克綜合征、肝病、產(chǎn)后痛疼、牙痛、肌肉痛、癌癥引起的疼痛、老年癡呆癥、多元性癡呆癥、非老年癡呆癥、酒精癡呆癥、衰老癡呆癥血管疾病、冠心病、動(dòng)脈瘤、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、栓塞、中風(fēng)、血栓癥、心絞痛、冠狀動(dòng)脈斑塊炎癥、細(xì)菌引起的炎癥、病毒引起的炎癥、手術(shù)引起的炎癥、眼部血管增生癥、視網(wǎng)膜血管增生癥、胃潰瘍中的一種。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的應(yīng)用，其特征在于，所述腫瘤為血管瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、胃腸間質(zhì)瘤、組織細(xì)胞性淋巴癌、非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、肺腺癌、肺鱗癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、肝癌、皮膚癌、上皮細(xì)胞癌、前列腺癌、鼻咽癌、白血病中一種。
10.一種藥物組合物，其由權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的三甲基硅取代苯并吡喃類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子與藥學(xué)可接受的載體組成。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有式(I)、(II)和(III)結(jié)構(gòu)特征的三甲基硅取代苯并吡喃類化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體或其前藥分子。該類化合物具有優(yōu)良的抗炎止痛療效，并可以抑制腫瘤細(xì)胞的生長，是一類新型的COX-2選擇性抑制劑。本發(fā)明所涉及的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽可用于制備抗炎止痛及治療或預(yù)防腫瘤的藥物。
文檔編號(hào)A61P1/02GK103044477SQ201210528349
公開日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2012年12月7日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月7日
發(fā)明者張艷梅, 約翰·泰勒, 但衛(wèi)星, 涂正超, 陸鑫, 陳彥 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院