丁二磺酸達(dá)比加群酯及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種丁二磺酸達(dá)比加群酯，其制備方法和以丁二磺酸達(dá)比加群酯為活性成分的藥物組合物，以及它們在制備用于血栓或栓塞引起的疾病的預(yù)防或治療藥物中的用途。該丁二磺酸達(dá)比加群酯制備方法簡便，質(zhì)量優(yōu)良，適宜工業(yè)化生產(chǎn)，且具有良好的穩(wěn)定性、藥效和安全性，是達(dá)比加群酯的一種優(yōu)良藥用形式。
【專利說明】丁二磺酸達(dá)比加群酯及其制備方法和用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種具有抗凝血作用的達(dá)比加群酯(Dabigatranetexilate)的1，4_ 丁二磺酸復(fù)合物,其制備方法和以該復(fù)合物為活性成分的藥物組合物，以及它們在制備用于血栓或栓塞引起的疾病的預(yù)防或治療藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002]近年來，心腦血管疾病發(fā)病率呈上升趨勢，已嚴(yán)重危害人類健康，其中，血栓或栓塞導(dǎo)致的相關(guān)疾病是當(dāng)前導(dǎo)致殘疾和死亡的首要因素。血栓及其并發(fā)癥的防治已成為世界醫(yī)學(xué)界面臨的重要課題?？鼓幬锟捎行Ц纳坪皖A(yù)防血栓導(dǎo)致的心腦血管疾病，降低死亡率，因而相關(guān)藥物的研究開發(fā)已成為心血管疾病治療的熱點(diǎn)。
[0003]半個(gè)多世紀(jì)來，抗凝血藥物主要由維生素K拮抗劑和肝素類物質(zhì)組成。其中華法林(Warfarin)是臨床上唯一一個(gè)口服有效的維生素K拮抗劑和唯一一個(gè)獲準(zhǔn)長期應(yīng)用的抗凝血藥物。華法林盡管有效，但也會(huì)帶來嚴(yán)重甚至致死性的出血風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，因藥動(dòng)學(xué)的個(gè)體差異性大，藥物相互作用復(fù)雜，且易受到飲食的影響，臨床上難以正確、簡便地確定給藥劑量，須頻繁進(jìn)行凝血功能監(jiān)測，依從性差。另外，其起效較慢、治療窗較窄。而肝素類物質(zhì)因需注射給藥，故常被限用于住院患者或短期預(yù)防靜脈血栓栓塞。肝素的臨床應(yīng)用時(shí)同樣需要進(jìn)行凝血功能檢測，其副作用包括誘發(fā)血小板減少及骨質(zhì)疏松等。因此，臨床急需新的、更安全的、用藥更簡便的口服抗血凝藥物。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種式III所示的丁二磺酸達(dá)比加群酯
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丁二磺酸達(dá)比加群酯，其中x=0.5。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丁二磺酸達(dá)比加群酯，其中x=0.75。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的丁二磺酸達(dá)比加群酯，其中x=l、1.25、1.5、1.75或2。
5.權(quán)利要求1-4任一所述的丁二磺酸達(dá)比加群酯的制備方法，該方法包括: (1)、適宜的溶劑中，形成一種包含達(dá)比加群酯和1，4-丁二磺酸的溶液； (2)、反應(yīng)后析出固體；` (3)、分離所析出的固體； (4)、將分離的固體進(jìn)行干燥，即得。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其中步驟(1)中適宜的溶劑選自酮類或醚類。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其中步驟(1)中適宜的溶劑為酮類；達(dá)比加群酯與1，4- 丁二磺酸的投料摩爾比在2.5至1.8之間，所得產(chǎn)物為權(quán)利要求2所述的丁二磺酸達(dá)比加群酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其中步驟(1)中適宜的溶劑為醚類；達(dá)比加群酯與1，4- 丁二磺酸的投料摩爾比在1.5至1.0之間，所得產(chǎn)物為權(quán)利要求3所述的丁二磺酸達(dá)比加群酯。
9.權(quán)利要求1-4任一所述丁二磺酸達(dá)比加群酯的晶體。
10.一種藥物組合物，含權(quán)利要求1-4任一所述的丁二磺酸達(dá)比加群酯和藥用輔料。
11.一種藥物組合物，含權(quán)利要求9所述丁二磺酸達(dá)比加群酯晶體和藥用輔料。
12.權(quán)利要求1-4任一所述丁二磺酸達(dá)比加群酯、權(quán)利要求9所述丁二磺酸達(dá)比加群酯晶體在用于制備治療血栓或栓塞引起的疾病的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K31/4439GK103864756SQ201210531522
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年12月11日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月11日
【發(fā)明者】陳洪, 杜全勝, 趙永龍, 徐同利, 曾琴, 羅杰, 向志祥, 鄭偉 申請人:四川海思科制藥有限公司