復(fù)方甘草酸苷類凍干粉針注射劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種復(fù)方甘草酸苷類凍干粉針注射劑及其制備方法，尤其涉及注射用復(fù)方甘草酸苷和注射用復(fù)方甘草酸單銨S凍干粉針注射劑及其制備方法，特征在于處方中含有作為活性成分的甘草酸苷(或甘草酸單銨鹽)、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸和磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉或磷酸氫二鉀-磷酸二氫鉀pH緩沖劑組成的凍干粉針注射劑及其制備方法，本發(fā)明的復(fù)方甘草酸苷類凍干粉針注射劑配制過程藥液含量穩(wěn)定，且成品可常溫保存，顯著提高了藥品的穩(wěn)定性，更好保證了藥物安全有效性，并有效降低了諸如藥品生產(chǎn)貯存、運輸過程中的倉貯運輸成本。
【專利說明】復(fù)方甘草酸苷類凍干粉針注射劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，具體而言，是一種復(fù)方甘草酸苷類凍干粉針注射劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]復(fù)方甘草酸苷類注射劑由甘草酸苷(或甘草酸單銨鹽)、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸三種主要成分組成，甘草酸苷(C42H62O16)難溶于水，所以一般將其制成鹽的形式以增加其水溶性，如制成甘草酸銨鹽，國內(nèi)有藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料如甘草酸單銨S(C42H65NC)16.2H20)，甘草酸苷及其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽具有顯著的抗炎癥作用、免疫調(diào)節(jié)作用、對實驗性肝細(xì)胞損傷的抑制作用、抑制病毒增殖和對病毒的滅活作用等藥理作用。
[0003]甘草酸苷及其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽具有抑制兔的局部過敏壞死反應(yīng)(ArthusPhenomenon)及抑制施瓦茨曼現(xiàn)象(Shwartzman Phenomenon)等過敏作用。對皮脂激素、有增強(qiáng)激素的抑制應(yīng)激反應(yīng)作用，拮抗激素的抗肉肉芽形成和胸腺萎縮作用。對激素的滲出作用無影響。甘草酸苷及其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽可以直接與花生四烯酸代謝途徑的啟動酶-磷脂酶A2 (phosphohpase A2)結(jié)合以及與作用于花生四烯酸使其產(chǎn)生炎性介質(zhì)的脂氧合酶(lipoxygenase)結(jié)合,選擇性地阻礙這些酶的磷酸化而抑制其活化。甘草酸苷在體外試驗(invitro)具有以下免疫調(diào)節(jié)作用:(1)對T細(xì)胞活化的調(diào)節(jié)作用；(2)對Y干擾素的誘導(dǎo)作用；⑶活化NK細(xì)胞作用；⑷促進(jìn)胸腺外T淋巴細(xì)胞分化作用。在in vitro初代培養(yǎng)的大白鼠肝細(xì)胞系，甘草酸苷及其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽有抑制由四氯化碳所致的肝細(xì)胞損傷作用。在小白鼠MHV (小白鼠肝炎病毒)感染實驗中，給予甘草酸苷及其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽可延長其生存日數(shù)。 在兔的牛痘病毒(Vaccinia virus)發(fā)痘阻止實驗中，有阻止發(fā)痘作用；在體外試驗系，也觀察到了抑制皰疹病毒等的增殖作用，以及對病毒的滅活作用。
[0004]甘氨酸及鹽酸半胱氨酸可以抑制或減輕由于大量長期使用甘草酸苷及其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽可能出現(xiàn)的電解質(zhì)代謝異常所致的假性醛固酮癥狀。
[0005]復(fù)方甘草酸苷類注射制劑臨床上用于治療急慢性肝病，改善肝功能異常。對中毒性肝炎、外傷性肝炎以及癌癥有一定的輔助治療作用。也可用于治療濕疹、皮膚炎、蕁麻疹、食物中毒、藥物中毒、藥物過敏等。
[0006]復(fù)方甘草酸苷注射液最早由日本米諾發(fā)源制藥公司生產(chǎn)(復(fù)方甘草甜素注射液，Compound Glycyrrhizin Injection),已有進(jìn)口中國，商品名為“美能”,國內(nèi)有復(fù)方甘草酸單銨注射液上市，主藥組成與其相同，但比例不同，復(fù)方甘草酸苷類注射液有復(fù)方甘草酸苷注射液、復(fù)方甘草酸單銨注射液、復(fù)方甘草酸銨注射液等，其中復(fù)方甘草酸苷注射液又名復(fù)方甘草甜素注射液。復(fù)方甘草酸苷類注射用粉針制劑為水針劑的改進(jìn)，尤其是相對于甘氨酸來講，鹽酸半胱氨酸結(jié)構(gòu)中因含有巰基，穩(wěn)定性尤其是抗氧化性差，故制成粉針制劑以提高制劑的穩(wěn)定性，如注射用復(fù)方甘草酸苷(注射用復(fù)方甘草甜素)、注射用復(fù)方甘草酸單銨
C坐
O -rj- ο
[0007]CN 200510074470.3公開了一種幾乎等同于水針劑組成的粉針制劑，由甘草酸單銨、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸和抗氧劑無水亞硫酸鈉、氯化鈉及PH調(diào)節(jié)劑氫氧化鈉制成，凍干產(chǎn)品水分(干燥失重)較高，高達(dá)4~6% ；CN 200510039247.5公開了一種含種含依地酸二鈉、亞硫酸鈉、甘露醇為載體的注射用復(fù)方甘草酸單銨S注射劑；CN 200610045889.0公開了一種含依地酸鈉鈣、亞硫酸鈉并以氫氧化鈉為PH調(diào)節(jié)劑的注射用復(fù)方甘草甜素粉針劑。CN200810115716.0公開了一種由甘草酸苷(或甘草酸單銨鹽)、甘氨算、鹽酸半胱氨酸、和醫(yī)學(xué)上可接受的載體組成的復(fù)方甘草酸苷類粉針注射劑，其中載體含右旋糖酐，可常溫保存，顯著提高了藥品的穩(wěn)定性。CN201010034363.9公開了一種由甘草酸苷(或甘草酸單銨)、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸、堿性氨基酸及PH緩沖劑等滲調(diào)節(jié)劑制成的復(fù)方甘草酸苷注射制劑，避免使用亞硫酸鈉等對身體有害的輔料，穩(wěn)定性也較好，但只是描述注射液，對凍干粉針未涉及。目前上市的復(fù)方甘草酸苷類注射用粉針制劑有注射用復(fù)方甘草酸苷如國藥準(zhǔn)字H20060537、國藥準(zhǔn)字H20060572、國藥準(zhǔn)字H20060570、國藥準(zhǔn)字H20090231等，及注射用復(fù)方甘草酸單銨S如國藥準(zhǔn)字H20060430、國藥準(zhǔn)字H20050702等。
[0008]現(xiàn)有技術(shù)的注射用復(fù)方甘草酸苷類粉針劑缺點為貯藏條件要求嚴(yán)格，倉貯條件成本高，如國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品標(biāo)準(zhǔn)YBH09612006關(guān)于注射用復(fù)方甘草酸苷貯藏條件描述為“密閉，在涼暗處(避光并不超過20°C)保存”，注射用復(fù)方甘草酸單銨S說明書(國藥準(zhǔn)字H20050700，核準(zhǔn)日期:2006年12月27日，哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)有限公司)貯藏條件描述為“密閉，在涼暗處(避光并不超過20°C)保存”，現(xiàn)有的上市產(chǎn)品在貯藏、運輸、使用過程中，常會出現(xiàn)不能完全滿足其貯藏在涼暗處(避光并不超過20°C)保存的條件，尤其是在夏季及中國南方地區(qū)，由于氣溫較高而出現(xiàn)因貯運不慎而造成的不同程度的產(chǎn)品質(zhì)量問題，如藥品復(fù)溶后出現(xiàn)沉淀，復(fù)溶后出現(xiàn)不同程度乳光，嚴(yán)重威脅臨床用藥的安全性。
[0009]本發(fā)明的目的在于克服上述缺陷，提供了一種可以在配制過程藥液穩(wěn)定并且產(chǎn)品常溫保存的質(zhì)量穩(wěn)定的復(fù)方甘草酸苷類凍干粉針注射劑，同時處方中去除了無水亞硫酸鈉，提高了床安全性；本發(fā)明同時提供了該復(fù)方甘草酸苷類凍干粉針注射劑的制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010]本發(fā)明涉及的是一種復(fù)方甘草酸苷類凍干粉針注射劑及其制備方法，尤其涉及注射用復(fù)方甘草酸苷和注射用復(fù)方甘草酸單銨S粉針注射劑及其制備方法，特征在于處方中含有作為活性成分的甘草酸苷(或甘草酸單銨鹽)、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸和磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉PH緩沖劑組成的凍干粉針注射劑及其制備方法，本發(fā)明的復(fù)方甘草酸苷類凍干粉針注射劑配制過程藥液穩(wěn)定并且產(chǎn)品可常溫保存，顯著提高了藥品的穩(wěn)定性，更好保證了藥物安全有效性，并有效降低了諸如藥品生產(chǎn)貯存、運輸過程中的倉貯成本。
[0011]對現(xiàn)有上市產(chǎn)品進(jìn)行了系統(tǒng)研究，鑒于亞硫酸鈉對人體的有害反應(yīng)，故我們考察了減少或不含亞硫酸鈉的處方，在穩(wěn)定性考察過程中，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)品PH有下降，在去除亞硫酸鈉的同時，其作為抗氧劑保護(hù)藥液的作用消失是顯而易見的，故藥液配制、放置過程中鹽酸半胱氨酸的降解是可以理解的，而且在大生產(chǎn)中生產(chǎn)周期較長，這種結(jié)果將更加明顯，也是可以預(yù)期的；令人驚奇的是 在引入pH緩沖劑后，藥液穩(wěn)定性有顯著改善，如磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉或磷酸氫二鉀-磷酸二氫鉀PH緩沖劑后的藥液，長時間放置其鹽酸半胱氨酸并未發(fā)生明顯降解，顯然PH緩沖劑對鹽酸半胱氨酸的穩(wěn)定性有了明顯的改善，隨后的成品穩(wěn)定性也證明引入磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉或磷酸氫二鉀-磷酸二氫鉀pH緩沖劑后穩(wěn)定性更好。
[0012]本發(fā)明可以這樣實現(xiàn):
[0013]一種復(fù)方甘草酸苷類粉針注射劑，為由處方中含有的作為活性成分的甘草酸苷(或甘草酸單銨鹽)、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸醫(yī)學(xué)上可接受的載體制成的凍干粉針注射劑，其特征在于:其醫(yī)學(xué)上可接受的載體含pH緩沖劑，pH緩沖劑可以為磷酸鹽緩沖劑、醋酸鹽緩沖劑、枸櫞酸鹽緩沖劑、甘氨酸鹽緩沖劑等，優(yōu)選磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉或磷酸氫二鉀-磷酸二氫鉀PH緩沖劑。
[0014]按制成1000支制劑產(chǎn)品計，其處方活性成分組成與pH緩沖劑重量比例為:
[0015]
甘草酸苷(甘草酸單銨鹽折算成甘草酸苷計) 9~200g
鹽酸半胱氨酸5~135g
甘氨酸100~2000g
pH緩沖劑4~250g
[0016]其醫(yī)學(xué)上可接受的載體磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉或磷酸氫二鉀-磷酸二氫鉀含量可以為 0.16% ~10% (g/ml),優(yōu)選 0.5% ~5% (g/ml),最優(yōu)選為 I % ~4% (g/ml)。
[0017]其處方中可含金屬絡(luò)合劑，金屬絡(luò)合劑可以為依地酸鈉鈣、依地酸鈉，優(yōu)選為依地酸鈉鈣。其處方中含pH調(diào)節(jié)劑，pH調(diào)節(jié)劑可以為氫氧化鈉、氨水及其水溶液等。
[0018]其處方活性成分組成重量比例可以為:`[0019]甘草酸苷(甘草酸單銨鹽折算成甘草酸苷計) 40mg
[0020]鹽酸半胱氨酸20mg
[0021]甘氨酸0.4g
[0022]其處方活性成分組成重量比例也可以為:
[0023]甘草酸單銨S40mg
[0024]鹽酸半胱氨酸30mg
[0025]甘氨酸0.4g
[0026]其處方中的鹽酸半胱氨酸可指無水物或含結(jié)晶水物，如在注射用復(fù)方甘草酸單銨S處方中鹽酸半胱氨酸指以C3H7NO2S.HCl.H2O計，而在注射用復(fù)方甘草酸苷(注射用復(fù)方甘草甜素)處方中鹽酸半胱氨酸指以C3H7NO2S.HCl計。
[0027]復(fù)方甘草酸苷類凍干粉針注射劑的制備方法主要可以分為配液、脫炭、凍干三過程(無菌分裝為無菌生產(chǎn)工藝)，配液過程可以為混合所有原輔料一起加注射用水溶解，也可以根據(jù)物料性質(zhì)分步驟溶解，更優(yōu)選的方法為分步驟溶解，如先加入甘氨酸，再依次加入甘草酸單銨鹽、鹽酸半胱氨酸、pH緩沖劑等；對于溶解速度較慢的物料，配液過程中必要時可加熱使溶解過程加快，溫度一般控制在80°C以下，對于鹽酸半胱氨酸配液中，溫度優(yōu)選控制60°C以下，藥液配制后溫度一般保持在55°C以下。配制的溶液用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為
5.5~7.5，pH調(diào)節(jié)劑可以為氫氧化鈉、氨水，優(yōu)選氨水。
[0028]為確保熱原達(dá)到規(guī)定要求，本品配制好的溶液在精濾除菌前需加入活性炭吸附除熱原，活性炭量可以為0.05~0.3% (g/ml);脫炭時間可以為15~40分鐘，一般攪拌20-30分鐘，過濾除炭，精濾工藝濾器孔徑不大于0.22 μ m。[0029]凍干工藝為普通凍干工藝，凍干參數(shù)可根據(jù)不同的設(shè)備進(jìn)行調(diào)整，如可以為板溫設(shè)置-50°C，制品入箱，待品溫拉至-40°C以下，保溫2小時，冷凝器制冷至_50°C以下，開啟真空泵，干燥箱抽真空達(dá)IOpa以下，加熱板層，升溫至_30°C干燥至樣品的冷凍部分消失，以I (TC /小時升溫至O °C，保溫2小時，再以I (TC /小時升溫至40 V，保溫4小時，，箱內(nèi)真空壓塞，進(jìn)氣出箱，鋁塑組合蓋軋口，包裝即得。
[0030]凍干工藝也可以為制品溫度降至-40°C以下，保持2~5小時，冷凝器降溫到_45°C以下，開始抽真空，設(shè)定板溫-25~10°C，升華開始，當(dāng)制品冰層完全消失，冷凝器溫度明顯降低，制品溫度與板溫接近時，提高板層溫度，產(chǎn)品進(jìn)入二次干燥；制品溫度達(dá)到35~45°C，保持I~3小時，用凍干機(jī)板層將丁基膠塞壓入瓶中，凍干機(jī)泄壓后，藥品出箱。
[0031]如復(fù)方甘草酸苷類凍干粉針注射劑的制備方法，可以為:
[0032](I)取總體積60%的注射用水中，約60°C，加入甘氨酸、甘草酸單銨鹽和鹽酸半胱氨酸攪拌溶解，加入PH緩沖劑，加入適量氫氧化鈉溶液或氨水調(diào)節(jié)pH值至5.5~7.5 ;加入配制量0.1% (g/ml)的注射用活性炭，常溫攪拌20分鐘，用1.2μπι的混合纖維素酯微孔濾膜粗濾除炭，用少量注射用水洗滌活性炭層，合并濾液，加注射用水至全量，用0.22μπι的混合纖維素酯微孔濾膜精濾；取精濾液，檢測溶液的澄清度與顏色、PH值、澄明度、含量；檢測合格后，測定溶液主藥濃度，確定準(zhǔn)確裝量，灌裝，進(jìn)箱，板溫設(shè)置-40~-50°C，制品入箱，待品溫拉至-40°C以下，保溫2小時，冷凝器制冷至-50°C以下，開啟真空泵，干燥箱抽真空達(dá)IOpa以下，加熱板層，升溫至_30°C干燥至樣品的冷凍部分消失，以10°C /小時升溫至(TC，保溫2小時，再以10°C /小時升溫至40 V，保溫4小時(確認(rèn)干燥完全)，箱內(nèi)真空壓塞，進(jìn)氣出箱，鋁塑組合蓋軋口，包裝即得。
[0033](2)取適量注射用水加入配液罐(桶)中，將甘氨酸加入配液罐(桶)，攪拌溶解；將甘草酸單銨鹽加入配液罐(桶)中，攪拌至溶解，將鹽酸半胱氨酸用適量的注射用水溶解，邊攪拌邊加入配液罐(桶)中，加入pH緩沖劑，用氫氧化鈉溶液或氨水調(diào)節(jié)藥液pH值至5.5~7.5范圍內(nèi)。加入0.05`~0.3% (g/ml)針用活性炭，攪拌20-30分鐘，過濾除炭，并用適量水沖洗，加入注射用水至全量，攪拌10分鐘以上，半成品送檢，除菌過濾，濾器孔徑不大于0.22 μ m，將藥液按灌裝裝量分裝入經(jīng)洗瓶滅菌的西林瓶中、半壓膠塞(經(jīng)清洗滅菌)，凍干，制品溫度降至_30°C以下，保持2-5小時，冷凝器降溫到_45°C以下，開始抽真空，設(shè)定板溫-25~10°C，升華開始，當(dāng)制品冰層完全消失，冷凝器溫度明顯降低，制品溫度與板溫接近時，提高板層溫度，產(chǎn)品進(jìn)入二次干燥；制品溫度達(dá)到35~45°C，保持I~3小時，壓塞，出箱，軋蓋，包裝，即得。
[0034](3)制備全程充氮氣:取適量注射用水，氮氣飽和，加熱使溫度70~80°C，加入甘氨酸、甘草酸單銨鹽，攪拌使溶解，加入鹽酸半胱氨酸使溶解，加入PH緩沖劑，調(diào)節(jié)藥液pH值至5.5~7.5范圍內(nèi)，加入0.1~0.2% (g/ml)的針用活性炭，保持20分鐘，過濾除炭，并用適量水沖洗，加入注射用水至全量，攪拌，半成品送檢，除菌過濾(孔徑不大于0.22 μ m)，灌裝入西林瓶中、半壓膠塞，按上述(I)或(2)方法凍干即得。
[0035](4)取除鹽酸半胱氨酸外所有物料，置配液罐(桶)中，加入適量注射用水，加熱攪拌使溶解；取鹽酸半胱氨酸，用適量注射用水溶解，攪拌加入配液罐(桶)中，用氨水調(diào)節(jié)pH值至5.5~7.5，加入0.05~0.3% (g/ml)的針用活性炭，攪拌20~30分鐘，過濾除炭，并用適量注射用水沖洗，除菌過濾(濾器孔徑不大于0.22 μ m)，加入注射用水至全量，攪拌，灌裝入西林瓶中、半壓膠塞，凍干，即得。
[0036]上述方法均能得到良好的質(zhì)量穩(wěn)定的可常溫貯藏的產(chǎn)品，本發(fā)明的復(fù)方甘草酸苷類粉針注射劑的制備方法并不局限于上述方法。
[0037]本發(fā)明的復(fù)方甘草酸苷類凍干粉針注射劑的質(zhì)量控制方法可以為:
[0038]1、性狀
[0039]本品為白色或類白色凍干塊狀物或粉末。
[0040]2、鑒別
[0041](I)在甘草酸苷(或甘草酸單銨S)含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與甘草酸單銨對照品溶液主峰的保留時間一致。
[0042](2)取本品，加水制成每1ml中約含鹽酸半胱氨酸1.0mg的溶液，搖勻，作為供試品溶液。取供試品溶液2ml，加亞硝基鐵氰化鈉試液(I — 20)2滴，搖勻，加氨試液2滴，搖勻，溶液呈紫紅色。
[0043](3)取本品，加水制成每1ml中約含甘氨酸20mg的溶液，搖勻，作為供試品溶液。取供試品溶液2ml，加三氯化鐵試液5滴，產(chǎn)生棕色沉淀，加過量的鹽酸，沉淀溶解，再加氨試液，棕色沉淀又出現(xiàn)。氨試液過量，為棕色溶液。
[0044]3、檢查
[0045]3.1酸堿度取本品，加水制成每1ml中約含甘草酸苷IOmg的溶液，依法測定(中國藥典2010年版二部附錄VI H)，pH值應(yīng)為5.5~7.5。
[0046]3.2溶液的澄清度與顏色取本品，加水制成每1ml中約含甘草酸苷5mg的溶液，應(yīng)
澄清無色。
[0047]3.3有關(guān)物質(zhì)取本品的粉末適量(約相當(dāng)于甘草酸苷25mg),置50ml量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液5ml，置100mL量瓶中，加水至刻度，搖勻，作為對照溶液。照甘草酸苷含量測定項下方法，量取對照溶液10μ I注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)儀器靈敏度，使主成分峰高約為記錄儀滿量程15%~25%。精密量取對照溶液和供試品溶液各10 μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2.5倍。供試品溶液的色譜圖如顯雜質(zhì)峰，除去輔料、溶劑峰外，最大雜質(zhì)峰的面積不得大于對照溶液主峰面積的2倍(10.0% )，次大雜質(zhì)峰的面積不得大于對照溶液主峰面積(5.0% )，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積的3.2倍(16.0% )。
[0048]3.4干燥失重取本品1.0g,以五氧化二磷為干燥劑，在60°C減壓干燥至恒重，減失重量不得過2.0% (中國藥典2010年版二部附錄VIII L)。
[0049]3.5熱原取本品，加0.9%生理鹽水制成每1ml中約含甘草酸苷2mg的溶液，依法檢查(中國藥典2010年版二部XI D)，劑量按家兔體重每Ikg注射10ml，應(yīng)符合規(guī)定。
[0050]3.6無菌取本品，依法檢查(中國藥典2010年版二部附錄XI H)，應(yīng)符合規(guī)定。
[0051]3.7其他應(yīng)符合注射劑項下有關(guān)的各項規(guī)定(中國藥典2010年版二部附錄I B)。
[0052]4、含量測定
[0053]4.1甘草酸苷(或甘草酸單銨S)照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)測定。
[0054]色譜條件與系統(tǒng)適用性用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以乙腈-0.02mol/L醋酸銨(用冰醋酸調(diào)節(jié)PH至3.0) (35: 65)為流動相；檢測波長257nm。理論板數(shù)按甘草酸苷峰計算應(yīng)不低于3000。
[0055]測定法取裝量差異項下的粉末適量(約相當(dāng)于甘草酸苷50mg)，精密稱定，置100mL量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取1ml，置IOml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；另取甘草酸單銨對照品約IOmg(含量須乘以0.9797折算為甘草酸苷含量)，精密稱定，置100mL量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml，置IOml量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。精密量取對照品溶液與供試品溶液各10μ 1，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。
[0056]4.2鹽酸半胱氨酸取裝量差異項下的粉末適量(約相當(dāng)于鹽酸半胱氨酸60mg)，精密稱定，置100mL量瓶中，加水5ml使溶解，加入lmol/L鹽酸溶液5ml，放置15分鐘，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續(xù)濾液50ml，置碘瓶中，加稀鹽酸5ml，煮沸5分鐘，迅速冷卻，精密加入溴滴定液(0.lmol/L) 25ml,再加鹽酸5ml,密塞,振搖,放置片刻,注意微啟瓶塞，加碘化鉀試液5ml，立即密塞，振搖，在暗處靜置15分鐘，用少量水沖洗碘瓶塞和瓶頸，搖勻，用硫代硫酸鈉滴定液(0.lmol/L)滴定至近終點,加淀粉指示液Iml,繼續(xù)滴定至藍(lán)色消失，并將滴定結(jié)果用空白試驗校正，每1ml的溴滴定液(0.lmol/L)相當(dāng)于2.627mg的 C3H7NO2S.HCl。
[0057]4.3甘氨酸精密量取鹽酸半胱氨酸含量測定項下的續(xù)濾液10ml，加甲基紅指示液I滴，用氫氧化鈉滴定液(0.lmol/L)滴定至黃色，再加中性甲醛溶液(對酚酞指示液顯中性)10ml，振搖，放置10分鐘，用氫氧化鈉滴定液(0.lmol/L)滴定，近終點，加酚酞指示液lml，繼續(xù)滴定至溶液呈橘紅色。從第二次滴定消耗的氫氧化鈉滴定液(0.lmol/L)的量，減去取樣量中鹽酸半胱氨酸應(yīng)消耗氫氧化鈉滴定液(0.lmol/L)的量[每1ml的氫氧化鈉滴定液(0.lmol/L)相當(dāng)于15.76mg的C3H7NO2S.HCl]即得。每1ml的氫氧化鈉滴定液(0.lmol/L)相當(dāng)于 7.507mg 的 C2H5N02。
[0058]在該質(zhì)量 控制方法的含量測定方法中，可根據(jù)具體需要將甘草酸苷折算成甘草酸單銨 S、C3H7NO2S.HCl 折算成 C3H7NO2S.HCl.H2O。
【具體實施方式】
[0059]以下實施例只是更具體地說明本發(fā)明，本發(fā)明并不僅限于以下實施例的內(nèi)容。
[0060]基本處方規(guī)格
[0061]1、注射用復(fù)方甘草酸苷
[0062]規(guī)格1:甘草酸苷20mg、鹽酸半胱氨酸10mg、甘氨酸200mg ；
[0063]規(guī)格2:甘草酸苷40mg、鹽酸半胱氨酸20mg、甘氨酸400mg ；
[0064]規(guī)格3:甘草酸苷80mg、鹽酸半胱氨酸40mg、甘氨酸800mg ；
[0065]規(guī)格4:甘草酸苷0.12g、鹽酸半胱氨酸0.06g、甘氨酸1.2g
[0066]2、注射用復(fù)方甘草酸單銨S
[0067]規(guī)格1:甘草酸單銨S 20mg、鹽酸半胱氨酸15mg、甘氨酸0.2g ；
[0068]規(guī)格2:甘草酸單銨S 40mg、鹽酸半胱氨酸30mg、甘氨酸0.4g ；
[0069]規(guī)格3:甘草酸單銨S 80mg、鹽酸半胱氨酸60mg、甘氨酸0.8g ；
[0070]規(guī)格4:甘草酸單銨S 0.16g、鹽酸半胱氨酸0.12g、甘氨酸1.6g
[0071]上述列舉的處方規(guī)格是臨床常用規(guī)格，本發(fā)明的處方規(guī)格可以按照上述規(guī)格比例放大或縮小，并不局限于上述的處方規(guī)格。本發(fā)明的實施例中均以規(guī)格2(注射用復(fù)方甘草酸苷:甘草酸苷40mg、鹽酸半胱氨酸20mg、甘氨酸400mg ;注射用復(fù)方甘草酸單銨S:甘草酸單銨S 40mg與鹽酸半胱氨酸30mg與甘氨酸0.4g)為例說明。注射用復(fù)方甘草酸苷中鹽酸半胱氨酸指C3H7NO2S.HC1，而注射用復(fù)方甘草酸單銨S中鹽酸半胱氨酸指C3H7NO2S.HCl.H2O。
[0072]實施例1
[0073]處方:甘草酸單銨鹽S (以甘草酸苷計)400g,鹽酸半胱氨酸200g，甘氨酸4000g。
[0074]制法:取適量注射用水加入配液罐(桶)中，將甘氨酸加入配液罐(桶)，攪拌溶解；將甘草酸單銨鹽加入配液罐(桶)中，攪拌至溶解，將鹽酸半胱氨酸用適量的注射用水溶解，邊攪拌邊加入配液罐(桶)中，用氨水調(diào)節(jié)藥液pH值至5.5~7.5范圍內(nèi)，加入0.1 %(g/ml)針用活性炭，攪拌20~30分鐘，過濾除炭，并用適量水沖洗。根據(jù)批量及處方量計算稀配定容體積，加入注射用水至定容體積(25000mL)，攪拌10分鐘以上，半成品送檢(控制pH在5.5~7.5值之間，甘草酸單銨鹽、鹽酸半胱氨酸、甘氨酸應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%~110.0% ),藥液進(jìn)行除菌過濾，濾器孔徑不大于0.22 μ m，將藥液傳至灌裝間，按2.5mL/支分裝入洗瓶傳來的西林瓶中、半壓塞，入箱。預(yù)凍:制品溫度降至_40°C以下，保持2~5小時。升華:冷凝器降溫到_45°C以下，開始抽真空，設(shè)定板溫-25~10°C，升華開始，當(dāng)制品冰層完全消失，冷凝器溫度明顯降低，制品溫度與板溫接近時，提高板層溫度，產(chǎn)品進(jìn)入二次干燥；二次干燥:制品溫度達(dá)到35~45°C，保持I~3小時。用凍干機(jī)板層將丁基膠塞壓入瓶中，凍干機(jī)泄壓后，藥品出箱。軋蓋，燈檢，包裝，即得。
[0075]實施例2
[0076]處方:甘草酸單銨鹽S (以甘草酸苷計)400g，鹽酸半胱氨酸200g，甘氨酸4000g，無水亞硫酸鈉160g。
[0077]制法:取適量注射用水加`入配液罐(桶)中，將甘氨酸加入配液罐(桶)，攪拌溶解；將甘草酸單銨鹽、無水亞硫酸鈉加入配液罐(桶)中，攪拌至溶解，將鹽酸半胱氨酸用適量的注射用水溶解，邊攪拌邊加入配液罐(桶)中，用氨水調(diào)節(jié)藥液PH值至5.5~7.5范圍內(nèi)，加入0.1% (g/ml)針用活性炭，攪拌20~30分鐘，過濾除炭，并用適量水沖洗。根據(jù)批量及處方量計算稀配定容體積，加入注射用水至定容體積(25000mL)，攪拌10分鐘以上，半成品送檢(控制pH在5.5~7.0值之間，甘草酸單銨鹽、鹽酸半胱氨酸、甘氨酸應(yīng)為標(biāo)示量的90.0 %~110.0% )，藥液進(jìn)行除菌過濾，濾器孔徑不大于0.22 μ m，將藥液傳至灌裝間，按2.5mL/支分裝入洗瓶傳來的西林瓶中、半壓塞，入箱。預(yù)凍:制品溫度降至_40°C以下，保持2~5小時。升華:冷凝器降溫到_45°C以下，開始抽真空，設(shè)定板溫-25~10°C，升華開始，當(dāng)制品冰層完全消失，冷凝器溫度明顯降低，制品溫度與板溫接近時，提高板層溫度，產(chǎn)品進(jìn)入二次干燥；二次干燥:制品溫度達(dá)到35~45°C，保持I~3小時。用凍干機(jī)板層將丁基膠塞壓入瓶中，凍干機(jī)泄壓后，藥品出箱。軋蓋，燈檢，包裝，即得。
[0078]實施例3
[0079]處方:甘草酸單銨鹽S (以甘草酸苷計)400g，鹽酸半胱氨酸200g，甘氨酸4000g，磷酸氫二鈉24.36g，磷酸二氫鈉13.73g。
[0080]制法:取適量注射用水加入配液罐(桶)中，將甘氨酸加入配液罐(桶)，攪拌溶解；將甘草酸單銨鹽加入配液罐(桶)中，攪拌至溶解，將鹽酸半胱氨酸用適量的注射用水溶解，邊攪拌邊加入配液罐(桶)中，加入磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉PH緩沖劑，用氨水調(diào)節(jié)藥液pH值至5.5~7.5范圍內(nèi)，加入0.1% (g/ml)針用活性炭，攪拌20~30分鐘，過濾除炭，并用適量水沖洗。根據(jù)批量及處方量計算稀配定容體積，加入注射用水至定容體積(25000mL)，攪拌10分鐘以上，半成品送檢(控制pH在5.5~7.0值之間，甘草酸單銨鹽、鹽酸半胱氨酸、甘氨酸應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%~110.0% )，藥液進(jìn)行除菌過濾，濾器孔徑不大于0.22 μ m,將藥液傳至灌裝間，按2.5mL/支分裝入洗瓶傳來的西林瓶中、半壓塞,入箱。預(yù)凍:制品溫度降至_40°C以下，保持2~5小時。升華:冷凝器降溫到_45°C以下，開始抽真空，設(shè)定板溫-25~10°C，升華開始，當(dāng)制品冰層完全消失，冷凝器溫度明顯降低，制品溫度與板溫接近時，提高板層溫度，產(chǎn)品進(jìn)入二次干燥；二次干燥:制品溫度達(dá)到35~45°C，保持I~3小時。用凍干機(jī)板層將丁基膠塞壓入瓶中，凍干機(jī)泄壓后，藥品出箱。軋蓋，燈檢，包裝，即得。
[0081]實施例4
[0082]處方:甘草酸單銨鹽S (以甘草酸苷計)400g，鹽酸半胱氨酸200g，甘氨酸4000g，磷酸氫二鈉243.6g，磷酸二氫鈉137.3g。
[0083]制法:同實施例3同法制備，即得。
[0084]實施例5
[0085]處方:甘草酸單銨鹽S (以甘草酸苷計)400g，鹽酸半胱氨酸200g，甘氨酸4000g，磷酸氫二鉀487.2g，磷酸二氫鉀274.6g。
[0086]制法:除將pH緩沖劑磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉替換成磷酸氫二鉀-磷酸二氫鉀外，同實施例3同法制備，即得。
`[0087]實施例6
[0088]處方:甘草酸單銨鹽S (以甘草酸苷計)400g，鹽酸半胱氨酸200g，甘氨酸4000g，磷酸氫二鈉1218g，磷酸二氫鈉686.5g。
[0089]制法:同實施例3同法制備，即得。
[0090]實施例7
[0091]處方:甘草酸單銨鹽S (以甘草酸苷計)400g，鹽酸半胱氨酸200g，甘氨酸4000g，右旋糖苷40500g,無水亞硫酸鈉160mg。
[0092]制法:除僅將pH緩沖劑磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉替換為右旋糖苷40、無水亞硫酸鈉外，其他如實施例3同法制備，即得。
[0093]穩(wěn)定性試驗
[0094]取上述處方工藝I~7制備的樣品，分別在高溫(60°C )的條件下放置30天，按上述質(zhì)量控制方法考察其各項質(zhì)量檢測指標(biāo)(熱原、無菌項除外)，再與O天的檢測結(jié)果比較，結(jié)果見表1，含量以標(biāo)示量為100%。
[0095]表1實施例1~7穩(wěn)定性(60°C 30天)試驗含量結(jié)果
[0096]
【權(quán)利要求】
1.一種復(fù)方甘草酸苷類粉針注射劑，為由處方中含有的作為活性成分的甘草酸苷(或甘草酸單銨鹽)、甘氨酸、鹽酸半胱氨酸和醫(yī)學(xué)上可接受的載體制成的凍干粉針注射劑，其特征在于:其醫(yī)學(xué)上可接受的載體含pH緩沖劑，pH緩沖劑為磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀-磷酸二氫鉀。按制成1000支制劑產(chǎn)品計，其處方活性成分組成與pH緩沖劑重量比例為:
甘草酸苷(甘草酸單銨鹽折算成甘草酸苷計) 9~200g
鹽酸半胱氨酸5~135g甘氨酸100~2000gpH緩沖劑4~250g
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方甘草酸苷類凍干粉針注射劑，其特征在于:其磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀-磷酸二氫鉀PH緩沖劑含量為0.16%~10% (g/ml)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的復(fù)方甘草酸苷類凍干粉針注射劑，其特征在于:其磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀-磷酸二氫鉀PH緩沖劑含量為0.5%~5% (g/ml)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的復(fù)方甘草酸苷類凍干粉針注射劑，其特征在于:其磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉、磷酸氫二鉀-磷酸二氫鉀PH緩沖劑含量為(g/ml)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方甘草酸苷類凍干粉針注射劑，其特征在于:其處方中可含金屬絡(luò)合劑，金屬絡(luò)合劑可以為依地酸鈉鈣。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方甘草酸苷類凍干粉針注射劑，其特征在于:其處方中含pH調(diào)節(jié)劑，pH調(diào)節(jié)劑可以為氫氧化鈉或氨水。`
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方甘草酸苷類凍干粉針注射劑，其特征在于:其處方活性成分組成重量比例為: 甘草酸苷(甘草酸單銨鹽折算成甘草酸苷計) 40mg 鹽酸半胱氨酸20mg甘氨酸0.4g
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方甘草酸苷類凍干粉針注射劑，其特征在于:其處方活性成分組成重量比例為:甘草酸單銨S40mg 鹽酸半胱氨酸30mg甘氨酸0.4g
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方甘草酸苷類凍干粉針注射劑的制備方法，其特征在于:取處方量60%的注射用水于配液罐(桶)，60°C攪拌，將甘氨酸加入配液罐(桶)中，攪拌至溶解；將甘草酸單銨鹽加入配液罐(桶)中，攪拌至溶解；將鹽酸半胱氨酸用適量注射用水溶解,邊攪拌邊加入配液罐(桶)中；完全溶解后,加入pH緩沖劑，攪拌至溶解；調(diào)節(jié)藥液pH值至5.5~7.5范圍內(nèi)。加入0.05~0.3% (g/ml)針用活性炭，攪拌20~30分鐘，過濾除炭，并用適量水沖洗。加入注射用水至全量，攪拌10分鐘以上，半成品送檢，除菌過濾，濾器孔徑不大于0.22 μ m ;將藥液按灌裝裝量分裝入經(jīng)洗瓶滅菌的西林瓶中、半壓膠塞(經(jīng)清洗滅菌)，凍干制品溫度降至_40°C以下，保持2~5小時，冷凝器降溫到-45°C以下，開始抽真空，設(shè)定板溫-25~10°C，升華開始，當(dāng)制品冰層完全消失，冷凝器溫度明顯降低，制品溫度與板溫接近時，提高板層溫度，產(chǎn)品進(jìn)入二次干燥；制品溫度達(dá)到35~45°C，保持I~3小時，壓塞，出箱，軋蓋，包裝，即得。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方甘草酸苷類凍干粉針注射劑的制備方法，其特征在于:取除鹽酸半胱氨酸外所有物料，置配液罐(桶)中，加入適量注射用水，加熱攪拌使溶解；取鹽酸半胱氨酸，用適量注射用水使之溶解，攪拌加入配液罐(桶)中，調(diào)節(jié)pH值至5.5~`7.5，加入0.05~0.3% (g/ml)的針用活性炭，攪拌20~30分鐘，過濾除炭，并用適量注射用水沖洗，除菌過濾(濾器孔徑不大于0.22 μ m)，加入注射用水至全量，攪拌10分鐘以上，半成品送檢，將藥液傳至灌裝間，按灌裝裝量分裝入經(jīng)洗瓶滅菌的西林瓶中、半壓塞，入箱。預(yù)凍:制品溫度降至_40°C以下，保持2~5小時。升華:冷凝器降溫到_45°C以下，開始抽真空，設(shè)定板溫-25~10°C，升華開始，當(dāng)制品冰層完全消失，冷凝器溫度明顯降低，制品溫度與板溫接近時，提高板層溫度，產(chǎn)品進(jìn)入二次干燥；二次干燥:制品溫度達(dá)到35~45°C，保持I~3小時，壓塞，出箱，`軋蓋，包裝，即得。
【文檔編號】A61K31/704GK103860483SQ201210536670
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年12月13日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月13日
【發(fā)明者】谷景斌, 胡軍, 劉烽, 張勇 申請人:北京京衛(wèi)信康醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司