一種門冬氨酸鳥氨酸泡騰片及其制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種門冬氨酸鳥氨酸泡騰片及其制備工藝。該門冬氨酸鳥氨酸泡騰片各組分質量百分比為：門冬氨酸鳥氨酸鳥氨酸20％-65％，粘合劑0％-5％，崩解劑酸劑15％-25％，崩解劑堿劑10％-15％，潤滑劑0％-10％。其制備工藝為聚乙二醇包裹-濕法制粒工藝，即先將崩解劑堿劑用聚乙二醇包裹，然后將門冬氨酸鳥氨酸及崩解劑酸劑進行濕法制粒，最后加入外加輔料，總混、壓片。本發(fā)明所制備的門冬氨酸鳥氨酸泡騰片具有以下優(yōu)點：崩解速度快，2-3min即可，溶出速度快。體內吸收速度快，起效迅速，生物利用度高。
【專利說明】一種門冬氨酸鳥氨酸泡騰片及其制備工藝
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑【技術領域】，具體涉及一種門冬氨酸鳥氨酸泡騰片及其制備工藝。
【背景技術】[0002]近年來病毒性肝炎、脂肪肝、酒精肝、肝癌等肝病已經成為當今社會危害人類健康的主要疾病之一，在中國每12人中就有一位是肝病患者。肝臟病變除引起糖代謝異常外，同時會引起血氨升高，血氨吸收來源于腸道產氨，肝功能障礙時，一方面可使消化功能降低,導致腸道細菌功能活躍，腸道內產生的氨基酸增多，導致氨升高；另一方面，肝臟病變時，供給鳥氨酸循環(huán)的ATP不足以及鳥氨酸循環(huán)的酶系統嚴重受損等均引發(fā)由血氨合成尿素減少，氨清除不足，導致血氨升高。目前已經公認，各型肝炎，肝硬化，脂肪肝，肝炎后綜合癥均會引起血氨升高，血氨升高會影響中樞神經系統功能，主要表現為意識障礙，行為失常和昏迷，因此肝病患者除應針對性的對肝臟疾病治療外，需嚴格控制血氨水平。
[0003]門冬氨酸鳥氨酸(化學名稱為(S)-2，5-二氨基戊酸(S)-2-氨基丁二酸鹽)最先20世紀70年代在德國用于臨床，1991年德國藥典收載，2000年在國內進口上市，2006年國內廠家生產上市，用于治療肝臟病變引起的高血氨癥，門冬氨酸鳥氨酸在體內可提供尿素和谷氨酰胺合成的底物。谷氨酰胺是氨的解毒產物，同時也是氨的儲存及運輸形式。在生理和病理條件下，尿素的合成及谷氨酰胺的合成會受到鳥氨酸、門冬氨酸和其他二羧基化合物的影響。鳥氨酸幾乎涉及尿素循環(huán)的活化和氨的解毒的全過程。在此過程中形成精氨酸，繼而分離出尿素形成鳥氨酸。門冬氨酸參與肝細胞內核酸的合成，以利于修復被損傷的肝細胞。另外，由于門冬氨酸對于肝細胞內三羧酸循環(huán)代謝過程的間接促進作用，促進了肝細胞內的能量合成，利于損傷肝細胞的修復，加快肝功能的恢復。因此，門冬氨酸鳥氨酸在臨床上適用于急、慢性肝病包括肝硬化。
[0004]泡騰片是一種放入水中能夠迅速產生氣泡(即泡騰)而使片劑迅速崩解的供內服和外用的固體制劑。其最大特點為崩解劑是以一種或數種有機酸(酸劑)和一種或數種遇酸可產生二氧化碳的無機鹽(堿劑)共同組成，其遇水發(fā)生酸堿中和反應放出二氧化碳使片劑崩解。泡騰片具有以下特點:
[0005]1、其生產、運輸、貯藏是固體形式，故而具有固體制劑劑量準確、質量穩(wěn)定、生產自動化程度高、成本低、易攜帶的特點。
[0006]2、泡騰片臨用前配成液體服用，故有具有液體制劑易于吞服、生物利用度高、對胃腸道刺激性小等特點。
[0007]3、崩解劑有酸劑和堿劑構成,崩解作用強大,可使藥物迅速崩解成細小顆粒而迅速溶解。
[0008]4、泡騰片遇水便產生氣泡并上下翻騰(及泡騰)，有趣味性，滿足人們好奇的心理，尤其適用于兒童服用。
[0009]5、藥液清涼可口，可做清涼飲料，服藥如飲甘露，患者更容易接受。[0010]目前已經公知的是，臨床所使用的含有門冬氨酸鳥氨酸成分的藥物制劑，有門冬氨酸鳥氨酸顆粒劑、注射用粉針劑及注射液3種劑型，口服給藥相對于注射途徑給藥的制劑具有使用方便，無注射痛苦等優(yōu)勢，更適用于意識清晰能夠自主服藥的患者在醫(yī)院外用藥。中國專利CN201110194924報道了含有門冬氨酸鳥氨酸的藥物組合物，其特征在于處方中含有不增加血糖值的藥學可接受載體輔料。另外，CN201110194924中還報道了檸檬酸對于門冬氨酸鳥氨酸具有穩(wěn)定劑的作用，而檸檬酸是泡騰片處方中的常用的酸劑崩解劑，但至今未見到門冬氨酸鳥氨酸泡騰片的公開使用和公開報道。
[0011]由于門冬氨酸鳥氨酸的給藥劑量較大，最小lg，最大3g，因此制備成普通片劑將導致患者吞咽困難，雖然可以通過減少片劑中主藥含量的辦法來解決該問題，但是普通片的生物利用度卻比顆粒劑較差。目前上已市的顆粒劑生物利用度約為82%，但由于生產顆粒劑需要使用大量的包裝材料，導致生產成本上升。然而將本品制備成泡騰片后，可以非常順利地解決上述問題，制得的泡騰片具有良好的生物利用度，包材的成本大幅度下降。
[0012]我們在實驗中發(fā)現，采用常規(guī)制備泡騰片的濕法制粒工藝，包括酸劑和堿劑分別與門冬氨酸鳥氨酸混合后再濕法制粒，以及酸劑、堿劑與門冬氨酸鳥氨酸直接混合后再濕法制粒，這兩種工藝對門冬氨酸鳥氨酸的穩(wěn)定性均勻明顯影響。甚至采用干法制粒工藝或直接壓片工藝對門冬氨酸鳥氨酸的穩(wěn)定性仍然有影響，但要優(yōu)于采用濕法制粒工藝。因此，采用常規(guī)的方法制備門冬氨酸鳥氨酸泡騰片將無法避免門冬氨酸鳥氨酸的降解問題。
[0013]在相容性研究中我們發(fā)現，門冬氨酸鳥氨酸與酸劑具有良好的相容性，但與堿劑則不相容。因此，如果要制備門冬氨酸鳥氨酸泡騰片，則必須解決門冬氨酸鳥氨酸與堿劑的相容性問題。

【發(fā)明內容】

[0014]本發(fā)明的目的在于提供一種生產成本低，易于生產，工藝穩(wěn)定，產品質量穩(wěn)定，口感好，攜帶服用方便的門冬氨酸鳥氨酸泡騰片。本發(fā)明的另一目的在于提供上述泡騰片的制備工藝。
[0015]本發(fā)明的處方中主藥為門冬氨酸鳥氨酸，輔料包括粘合劑、崩解劑、矯味劑和潤滑劑。其中，崩解劑又包括酸劑和堿劑。
[0016]本發(fā)明所述的門冬氨酸鳥氨酸泡騰片處方中各成分重量分數為，門冬氨酸鳥氨酸20% _65%，粘合劑0% _5%，崩解劑包括酸劑15% -25%，堿劑10% -15%，潤滑劑0% -10%，矯味劑 0% -0.5%o
[0017]本發(fā)明中所述的粘合劑可以是聚維酮K25、聚維酮K30、羥丙甲基纖維素，優(yōu)選聚維酮K30。
[0018]上述聚維酮K30可選用濃度為5% -20%的聚維酮K30乙醇溶液，本發(fā)明中優(yōu)選濃度為8%左右的聚維酮K30乙醇溶液。
[0019]本發(fā)明所述的崩解劑酸劑可以是富馬酸、馬來酸、酒石酸、蘋果酸、無水檸檬酸，檸檬酸和檸檬酸鈉鹽中的一種或一種以上，優(yōu)選酒石酸。
[0020]本發(fā)明所述的崩解劑堿劑可以是碳酸鈉和碳酸氫鈉，優(yōu)選碳酸氫鈉。
[0021] 本發(fā)明所述的酸劑與堿劑的摩爾比控制在0.6: 1-1.1: 1，使酸稍微過量，以保持適宜的口感。[0022]本發(fā)明所述的矯味劑包括甜味劑和芳香劑。甜味劑可以是甜蜜素、甜菊素、阿斯巴甜、蛋白糖和蔗糖，優(yōu)選甜菊素。芳香劑可以是橙香精、橘子香精、薄荷香精、檸檬香精、草莓香精、蘋果香精和香蕉香精，優(yōu)選橘子香精。
[0023]本發(fā)明所述的潤滑劑可以是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000，優(yōu)選聚乙二醇6000。
[0024]本發(fā)明所述的門冬氨酸鳥氨酸泡騰片可通過以下聚乙二醇包裹-濕法制粒工藝來制備:
[0025]I)取聚乙二醇與崩解劑堿劑混合均勻，加熱熔融、冷卻后粉碎，過80目篩；
[0026]2)取門冬氨酸鳥氨酸，加入酸劑，混合均勻，加入粘合劑制粒，干燥；
[0027]3)加入步驟I)中預先制備的聚乙二醇堿劑包合物及外加輔料，混和，壓片。
[0028]本發(fā)明采用先對堿劑進行包裹，再將酸劑與門冬氨酸鳥氨酸進行濕法制粒的工藝，可以有效避免門冬氨酸鳥氨酸的降解問題，因制備過程中對堿劑進行了包裹，還有效避免了采用不包裹工藝制備的泡騰片中由于酸堿的直接接觸而導致的酸堿直接反應，進而引發(fā)的裂片、漲袋等問題。
[0029]我們在實驗中還發(fā)現，本品由于其具有良好的水溶性，在酸劑和堿劑的含量較常規(guī)泡騰片明顯偏低的情況下，所制得片劑的仍然具有良好的崩解性能。
[0030]本發(fā) 明所制備的門冬氨酸鳥氨酸泡騰片具有以下優(yōu)點:崩解速度快，2_3min即可，溶出速度快。體內吸收速度快，起效迅速，生物利用度高。本發(fā)明還可以用于制備門冬氨酸鳥氨酸泡騰顆粒。
【具體實施方式】
[0031]以下通過具體實施例，對本發(fā)明做更為詳細的說明，但本發(fā)明不僅僅限于這些實施例。
[0032]實施例1使用不同的有機酸制備門冬氨酸鳥氨酸泡騰片
[0033]處方
[0034]分別使用檸檬酸(288g)、酒石酸(338g)、富馬酸(261g)、己二酸(329g)和蘋果酸(302g)作為酸劑。處方中其他成分如下:
[0035]
【權利要求】
1.一種門冬氨酸鳥氨酸泡騰片，其特征在于，所述泡騰片中各組分質量百分比為:門冬氨酸鳥氨酸鳥氨酸20% -65%，粘合劑0% _5%，崩解劑酸劑15% -25%，崩解劑堿劑10% _15%，潤滑劑0% -10%。
2.如權利要求1所述的泡騰片，其特征在于，所述粘合劑選自聚維酮K25、聚維酮K30、羥丙甲基纖維素、共聚維酮S630中的一種。
3.如權利要求2所述的泡騰片，其特征在于，所述聚維酮K30的乙醇溶液濃度為5% -20%。
4.如權利要求1所述的泡騰片，其特征在于，所述崩解劑酸劑選自富馬酸、馬來酸、酒石酸、蘋果酸、無水檸檬酸、檸檬酸和檸檬酸鈉鹽中的一種或一種以上，優(yōu)選酒石酸；所述崩解劑堿劑選自碳酸鈉或/和碳酸氫鈉，優(yōu)選碳酸氫鈉。
5.如權利要求1所述的泡騰片，其特征在于，所述潤滑劑選自聚乙二醇4000或聚乙二醇6000，優(yōu)選聚乙二醇6000。
6.如權利要求1所述的泡騰片，其特征在于，其成分中還包括甜味劑或/和芳香劑。
7.如權利要求4所述的泡騰片，其特征在于，所述崩解劑酸劑與堿劑的摩爾比為0.6: 1-1.1: I。
8.如權利要求6所述的泡騰片，其特征在于，所述甜味劑選自甜蜜素、甜菊素、阿斯巴甜、蛋白糖和蔗糖中的一種或一種以上，優(yōu)選甜菊素；所述芳香劑選自橙香精、橘子香精、薄荷香精、檸檬香精、草莓香精、蘋果香精和香蕉香精中的一種或一種以上，優(yōu)選橘子香精。
9.一種制備權利要求1所述門冬氨酸鳥氨酸泡騰片的方法，包括如下步驟: 1)取聚乙二醇與堿劑混合均勻，加熱熔融、冷卻后粉碎；` 2)取門冬氨酸鳥氨酸，加入酸劑，混合均勻，加入粘合劑制粒，干燥； 3)加入步驟I)中預先制備的聚乙二醇堿劑包合物及外加輔料，混和，壓片。
10.如權利要求9所述的方法，其特征在于，步驟I)中采用60-80°C水浴加熱10_30min。
【文檔編號】A61K9/46GK103860517SQ201210551646
【公開日】2014年6月18日 申請日期:2012年12月18日 優(yōu)先權日:2012年12月18日
【發(fā)明者】魯定國, 趙洪武, 賀清凱, 劉永紅, 唐鳳 申請人:北大方正集團有限公司, 北大國際醫(yī)院集團西南合成制藥股份有限公司, 北大國際醫(yī)院集團有限公司