專利名稱：1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于化學(xué)領(lǐng)域，涉及一類新型喹唑啉二酮類化合物，還涉及該類化合物的制備方法及其用途。
背景技術(shù)：
真菌感染尤其是白色念珠菌、煙曲霉菌和新生隱球菌的深部感染已成為艾滋病、 急性白血病、骨髓或器官移植等免疫抑制患者死亡的主要原因?？拐婢幬镅芯恳渤蔀槭澜缢幬镅芯康囊淮鬅狳c(diǎn)。
幾丁質(zhì)是昆蟲(chóng)表皮和真菌細(xì)胞壁的特征成分。幾丁質(zhì)合成酶是生物合成幾丁質(zhì)的關(guān)鍵物質(zhì)。幾丁質(zhì)合成酶抑制劑能夠抑制該酶的活性，阻止幾丁質(zhì)的生物合成，從而抑制真菌生長(zhǎng)或阻止昆蟲(chóng)幼蟲(chóng)和蛹蛻皮達(dá)到殺蟲(chóng)效果。由于哺乳類動(dòng)物沒(méi)有幾丁質(zhì)代謝系統(tǒng)，所以篩選幾丁質(zhì)合成酶抑制劑，有望開(kāi)發(fā)出新型的對(duì)人低毒無(wú)害的抗真菌劑和殺蟲(chóng)劑。
喹唑啉二酮及其衍生物是一類具有廣泛生物活性的化合物，對(duì)血清素受體、α -腎上腺素受體、血小板ADP受體等都有拮抗作用，還具有良好的抗菌、殺蟲(chóng)功效，目前也有用于臨床治療癌癥的報(bào)道。因此，新型喹唑啉二酮類化合物的研究將有助于高效、低毒的醫(yī)藥、農(nóng)藥的開(kāi)發(fā)。發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明的目的在于設(shè)計(jì)并合成一類結(jié)構(gòu)新穎的1-甲基_2，4-喹唑啉二酮衍生物，從中篩選出具有較好活性的化合物，并提供這些化合物簡(jiǎn)便易行的制備方法及其在制藥領(lǐng)域中的應(yīng)用。
經(jīng)過(guò)大量研究，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案1.通式I所示的1-甲基-2，4-喹唑啉二酮衍生物及其藥用鹽
權(quán)利要求
1.通式I所示的1-甲基-2，4-喹唑啉二酮衍生物及其藥用鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的通式I所示的1-甲基_2，4-喹唑啉二酮衍生物及其藥用鹽， 其特征在于，R1和R2各自獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基、芐基、苯基或取代苯基，但R1和R2不同時(shí)為氫、苯基或取代苯基；所述取代苯基為被氯原子、硝基、甲基、三氟甲基、腈乙基、甲氧基或甲氧酰基所取代的苯基；或者，R1和R2與氮原子一起形成哌啶基。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的通式I所示的1-甲基-2，4-喹唑啉二酮衍生物及其藥用鹽， 其特征在于，R1為氫，R2為叔丁基、芐基、苯基或取代苯基，所述取代苯基為被氯原子、硝基、 甲基、三氟甲基、腈乙基、甲氧基或甲氧?；〈谋交换蛘?，R1和R2各自獨(dú)立地為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或節(jié)基；或者，R1和R2與氣原子一起形成喊唳基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的通式I所示的1-甲基-2，4-喹唑啉二酮衍生物及其藥用鹽， 其特征在于，所述通式I所示的1-甲基_2，4-喹唑啉二酮衍生物為下述化合物中的任一種
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的通式I所示的1-甲基-2，4-喹唑啉二酮衍生物及其藥用鹽， 其特征在于，所述藥用鹽為鹽酸鹽。
6.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的通式I所示的1-甲基_2，4-喹唑啉二酮衍生物及其藥用鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟a.將原料II與環(huán)氧氯丙烷在N，N- 二甲基甲酰胺即DMF為溶劑、氫氧化鈉為催化劑和縛酸劑、無(wú)水硫酸鈉為吸水劑的條件下1(T60°C攪拌反應(yīng)，制得中間體III ;化學(xué)反應(yīng)式如下
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的通式I所示的1-甲基-2，4-喹唑啉二酮衍生物及其藥用鹽的制備方法，其特征在于，所述步驟a是在反應(yīng)器中加入原料I1、氫氧化鈉、DMF和無(wú)水硫酸鈉，再在攪拌條件下滴加環(huán)氧氯丙烷與DMF的混合液，所述原料I1、環(huán)氧氯丙烷與氫氧化鈉的投料摩爾比為1:1. 6:1. 5，滴畢，1(T35°C攪拌反應(yīng)I小時(shí)，再升溫至60°C攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，冷卻至室溫，過(guò)濾，濾液轉(zhuǎn)移至水中，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)層，硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液回收溶劑得粗品，用乙酸乙酯重結(jié)晶，制得中間體III ;所述步驟b是在反應(yīng)器中加入中間體III與甲胺醇溶液，所述中間體III與甲胺的投料摩爾比為1:15，(T35°C攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，回收溶劑得粗品，用乙酸乙酯洗滌，干燥，制得中間體IV;所述步驟c是在反應(yīng)器中加入原料V、無(wú)水二氯甲烷和碳酸氫鈉，再在(T35°C、攪拌條件下滴加氯乙酰氯與無(wú)水二氯甲烷的混合液，所述原料V與氯乙酰氯的投料摩爾比為 1:1.3，滴畢，(T35°C攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，加水，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)層，用水洗滌， 硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液回收溶劑，得中間體VI ；所述步驟d是在反應(yīng)器中加入中間體IV、碳酸鉀和乙腈，攪拌10分鐘后，再加入碘化鉀和中間體VI，所述中間體I V、中間體V1、碳酸鉀與碘化鉀的投料摩爾比為1: 1. 1: 1. 9:0. 2， 1(T70°C攪拌反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，冷卻，過(guò)濾，濾液回收溶劑得粗品，柱層析純化，制得目標(biāo)化合物I。
8.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)所述的通式I所示的1-甲基_2，4-喹唑啉二酮衍生物及其藥用鹽在制備抗真菌藥物和/或幾丁質(zhì)合成酶抑制劑中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述真菌為新型隱球菌、假絲單胞桿菌、 白色念珠菌、啤酒酵母菌和黃曲霉菌中的任一種或多種。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，其特征在于，所述幾丁質(zhì)合成酶來(lái)源于釀酒酵母 {Saccharomyces cerevisiae) 0
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了通式I所示的1-甲基-2,4-喹唑啉二酮衍生物，這些化合物經(jīng)體外抗真菌活性檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)對(duì)新型隱球菌、假絲單胞桿菌、白色念珠菌、啤酒酵母菌和黃曲霉菌都具有一定抑制活性，尤其對(duì)新型隱球菌敏感，部分化合物對(duì)部分測(cè)試菌的抑制活性接近甚至優(yōu)于現(xiàn)有抗真菌藥物多氧霉素D和氟康唑；對(duì)幾丁質(zhì)合成酶的抑制實(shí)驗(yàn)結(jié)果也顯示，這些化合物為幾丁質(zhì)合成酶抑制劑，且部分化合物的抑制活性強(qiáng)于已知抑制劑多氧霉素D；這些化合物可用于制備抗真菌藥物和/或幾丁質(zhì)合成酶抑制劑，且制備方法簡(jiǎn)單，原料易得，成本較低。
文檔編號(hào)A61P31/10GK102993105SQ20121055402
公開(kāi)日2013年3月27日 申請(qǐng)日期2012年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月19日
發(fā)明者吉慶剛, 楊丹 申請(qǐng)人:西南大學(xué)