專利名稱：治療非酒精性脂肪肝的雙胍類和普羅布考的組合藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有雙胍類降糖藥物、普羅布考降脂藥和可藥用載體的藥物組合物。該藥物組合物用于預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝，本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
目前認(rèn)為非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfatty liverdisease, NAFLD)是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的以肝細(xì)胞脂肪變性和脂肪儲(chǔ)積為病理特征的一種臨床綜合征。NAFLD與胰島素抵抗相關(guān)的肥胖、2型糖尿病密切相關(guān)，是代謝綜合征在肝臟表現(xiàn)，其中血脂代謝紊亂是形成脂肪肝的重要因素之一，高脂血癥致脂肪肝的機(jī)制可能與“二次打擊”學(xué)說(shuō)有關(guān)，第一次打擊主要是胰島素抵抗，引起良性的肝細(xì)胞類脂質(zhì)沉積，第二次打擊主要是氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過(guò)氧化，是疾病進(jìn)展的關(guān)鍵，持久大量的活性氧(ROS)產(chǎn)生引起脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，形成脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物，導(dǎo)致脂肪性肝病發(fā)生炎癥，壞死和纖維化。目前對(duì)NAFLD尚無(wú)有效的治療方法，一般采用飲食控制、運(yùn)動(dòng)、降血脂、降低胰島素低抗等多種綜合措施。NAFLD患者廣泛存在胰島素抵抗(IR)，NAFLD被認(rèn)為是IR在肝臟的表現(xiàn)，IR程度隨肝臟脂肪含量的增加而加重。國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究已表明NAFLD患者存在空腹和餐后高胰島素血癥和IR，而且在非肥胖的脂肪肝患者中得到了相同的結(jié)果。改善IR的措施有生活方式干預(yù)、藥物干預(yù)，后者藥物常用胰島增敏劑，雙胍類藥物包括二甲雙胍、苯乙雙胍、丁二胍，是近年來(lái)研究最多用于NAFLD治療的藥物，其主要作用部位在線粒體，刺激丙酮酸激酶、月旨肪酸B氧化和無(wú)氧化酵解(產(chǎn)生乳酸)，抑制 脂肪生成酶的表達(dá)，改善肝臟的胰島素抵抗，增加周圍組織糖的無(wú)氧酵解及抑制肝糖異生，并有降低血TG并抑制膽固醇的合成和儲(chǔ)存。由于高血脂癥是脂肪肝發(fā)生的重要血清學(xué)基礎(chǔ)，并存的血脂紊亂又是NAFLD進(jìn)展以及發(fā)生心腦血管事件的重要危險(xiǎn)因素。因此，改善血脂異常就成為脂肪肝治療的重要課題之一。普羅布考(piObucol)又名丙丁酚，化學(xué)名為4，4-[(1-甲基亞乙基)雙(硫基)]雙[2，6-雙(I，1-二甲基乙基苯酚)]，分子式為C31H48O2S2。普羅布考是一種具有抗氧化作用的降脂藥，其降脂作用是通過(guò)降低膽固醇合成與促進(jìn)膽固醇分解使TC和LDL-C降低，改變HDL-C亞型的性質(zhì)和功能，使血清LDL-C減低。普羅布考可抑制HMG-CoA還原酶和甲羥戍酸-焦憐酸脫羧酶(mevalonate pyrophosphate decarboxylase,MPD),從而抑制膽固醇的合成，而且還可增強(qiáng)膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(cholesterolester stransfer prot ein,CETP)的活性，加強(qiáng)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)至肝，經(jīng)LDL-R清除。普羅布考亦可使肝細(xì)胞表面LDL-R數(shù)目和活性增加，且可使LDLl向LDL2轉(zhuǎn)化增加，從而促進(jìn)LDL代謝。通過(guò)以上途徑，普羅布考可有效降低血清TC、LDL-C0另外，普羅布考可改變HDL-C亞型，使富含膽固醇的HDL2b向貧脂的顆粒小的HDL3b轉(zhuǎn)變?cè)黾印Ｓ捎诟淖兊氖瞧渲械哪懝檀疾糠?，作為脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)體的HDL總分子數(shù)以及載脂蛋白部分并不改變，故雖使血中HDL-C測(cè)定值下降，但活性卻明顯增強(qiáng)，更有利于膽固醇的代謝。普羅布考對(duì)TG影響較小。據(jù)報(bào)道，普羅布考不僅無(wú)肝毒性，而且可顯著改善肝功能。研究表明普羅布考降脂藥物在NAFLD的治療中擁有廣闊美好的前景，其效果及安全性已經(jīng)在國(guó)際上的大量臨床試驗(yàn)及研究中取得了較好的結(jié)論。因此，雙胍和普羅布考配伍具有一定的藥理學(xué)依據(jù)，對(duì)非酒精性脂肪肝治療比各有效成分單獨(dú)用藥有明顯促進(jìn)作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了包含雙胍類降糖藥或其藥用鹽、普羅布考降脂物組合物，二者具有協(xié)同效應(yīng)，其對(duì)非酒精性脂肪肝有非常好的療效，比各有效成分單獨(dú)應(yīng)用有更好治療作用。因此，該組合物可作為藥物，用于治療非酒精性脂肪肝、高脂血癥、高膽固醇血癥、高血糖癥、肥胖癥及相關(guān)疾病。特別優(yōu)選于非酒精性脂肪肝預(yù)防或治療。
具體實(shí)施例方式根據(jù)本發(fā)明，雙胍類藥物可以以其一種藥學(xué)上可接受的鹽的形式施用，優(yōu)選的鹽形式是鹽酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽或氯苯氧基乙酸鹽。雙胍類藥物的藥學(xué)上可接受的鹽以本身已知的方式通過(guò)二甲雙胍對(duì)相應(yīng)的酸進(jìn)行作用而獲得。雙胍類藥物包括二甲雙胍、苯乙雙胍、丁二胍。二甲雙胍的每天一次的量通常為250 1500mg/$， 最為常見(jiàn)的組合物包含500 850mg/$的二甲雙胍。苯乙雙胍含量為25 200mg/$。丁二胍含量為100 200mg/天。普羅布考每天的服用量為500mg/次，2次/d。每天服用兩次或三次本發(fā)明的藥物組合物含有治療有效量的各種活性成分，因此，雙胍類藥物和普羅布考的各個(gè)用量比值相應(yīng)地變化。雙胍類藥物的量和普羅布考的量一起提供足以組成有效組合量的組合劑量。所述有效量可以是血糖或血脂異常或疾病的抑制性治療量或足以實(shí)現(xiàn)預(yù)防的量。根據(jù)本發(fā)明，藥物組合物中的活性成分是組合物中的基本組分，一種為雙胍類降糖藥，一種為普羅布考降脂藥。 該組合物的劑型包括但不僅限于片劑、舌下含片、口腔速崩片、分散片、腸溶片、顆粒劑、丸劑、普通膠囊、腸溶膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、口服液、膜劑或貼劑。特別指出的是含有雙胍和普羅布考的藥物組合物制成片劑或膠囊。根據(jù)本發(fā)明，雙胍類藥物和普羅布考的組合可以依據(jù)于本發(fā)明范圍內(nèi)的新的治療組合物的形式提供。治療組合物中各組分的相對(duì)量可以變化并可以為上面所述的量。上述雙胍類藥物和普羅布考可以在治療組合物中提供，以便于各組分的優(yōu)選量以例如單劑量、單注射或單膠囊或通過(guò)多達(dá)兩次或兩次以上的單劑量形式提供。本發(fā)明組合物優(yōu)選非腸道給藥，或者更優(yōu)選口服給藥，盡管不排除其他給藥途徑。當(dāng)口服給藥時(shí)，本發(fā)明組合物是包衣片、泡騰片、明膠膠囊、散劑、顆粒劑。該組合藥物包含藥劑學(xué)上可接受的載體包括填充劑(如淀粉、乳糖、纖維素、微晶纖維素、無(wú)機(jī)鹽類、磷酸氫鈣)；粘合劑(聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、藻酸、羧甲基纖維素、糊精、藻酸鈉、乙基纖維素、淀粉、聚甲基丙烯酸酯、麥芽糖糊精、硅酸鋁鎂、羥乙基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素)崩解劑(藻酸、羧甲基纖維素、膠態(tài)二氧化硅、交聯(lián)羧甲基纖維素、硅酸鋁鎂、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)交化淀粉、瓜爾膠)；矯味劑(可可粉、薄荷、冰片和肉桂粉等)；潤(rùn)滑劑(硬脂酸鎂、硬脂酸單甘油酯、滑石粉、蜂蠟、鯨蠟等蠟類；硼酸、己二酸、硫酸鈉等硫酸鹽；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL白氨酸；月桂基硫酸鈉；月桂基硫酸鎂等月桂酸硫酸鹽；硅酸酐、硅酸水合物等硅酸類；以及上述淀粉衍生物。)；穩(wěn)定劑(例如對(duì)羥基苯甲酸酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯等對(duì)羥基苯甲酸酯類；氯丁醇、芐醇、苯乙醇類；苯扎氯胺；苯酚、甲酚等酚類；硫汞撒；脫氫乙酸以及山梨酸)本文所使用的“有效量“是指對(duì)患者施用的劑量或有效量。欲對(duì)患者施用的劑量或有效量和對(duì)受試者的施用頻率可以由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通過(guò)采用已知的技術(shù)和通過(guò)觀測(cè)在類似條件下獲得的結(jié)果而容易地進(jìn)行確定。在確定的有效量或劑量中，要考慮的因素包括但不限于所使用化合物的效力和作用持續(xù)時(shí)間，待治療的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性，以及待治療的患者的性別、年齡、體重、總體健康狀況和個(gè)體反應(yīng)以及其他相關(guān)的情況。本發(fā)明中雙胍類藥物或其藥用鹽和普羅布考的給藥量及給藥比率可隨患者的癥狀、年齡、體重等各種條件而大幅變化，一般而言，其成人用量(mg藥量/次)分別大約為二甲雙胍或其藥用鹽(500mg/次 850mg/次)、苯乙雙胍或其藥用鹽含量為25 200mg。丁二胍或其藥用鹽含量為IOOmg 200mg。普羅布考(250/次 500mg/次)，一日一次至多次根據(jù)癥狀選藥。規(guī)定的日劑量可以隨給藥的方式變化。
具體實(shí)施例方式下面，給出實(shí)施例，作為對(duì)本發(fā)明更為詳細(xì)的說(shuō)明，雙胍類藥物以二甲雙胍、苯乙雙胍和丁二胍為代表，研究復(fù)方組合 藥物對(duì)非酒精性脂肪肝的作用，但本發(fā)明的范圍并不限于此。制劑部分 1、不同含量配比的雙胍類藥物、普羅布考復(fù)方片劑的制備表I實(shí)施例1 6普羅布考二甲雙胍片劑處方組成(1000片)
權(quán)利要求
1.一種治療非酒精性脂肪肝的藥物組合物，其特征在于含有雙胍類降糖藥或其藥用鹽、普羅布考降脂藥和可藥用載體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的所述的藥物組合物，其中所述的雙胍類選自以下形式的鹽鹽酸鹽、延胡索酸鹽、雙羥萘酸鹽或氯苯氧基乙酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述的雙胍類降糖藥為二甲雙胍、苯乙雙胍或丁二胍。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述的雙胍類降糖藥為二甲雙胍。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的藥物組合物，其特征在于所述的二甲雙胍或其藥用鹽含量為250mg 1500mg ;苯乙雙胍或其藥用鹽含量為25mg 200mg ;或丁二胍或其藥用鹽含量為 IOOmg 200mg。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物組合物，其特征在于所述的二甲雙胍或其藥用鹽含量為 500mg IOOOmg ;苯乙雙胍或其藥用鹽含量為50mg IOOmg ;丁二胍或其藥用鹽的含量為 IOOmg 150mg。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其特征在于所述的二甲雙胍或其藥用鹽含量為 500mg ;苯乙雙胍或其藥用鹽含量為50mg ;丁二胍或其藥用鹽含量為150mg。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一所述的藥物組合物，其特征在于所述的普羅布考含量為 50mg IOOOmg0
9.根據(jù)權(quán)利要求8任一所述的藥物組合物，其特征在于所述的普羅布考含量為 250mg 500mg。
10.根據(jù)權(quán)利要求9任一所述的藥物組合物，其特征在于所述的普羅布考含量為 500mgo
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10所述的藥物組合物，其特征在于所述的二甲雙胍或其藥用鹽和普羅布考的重量比為(1:1) (3 :1);苯乙雙胍或其藥用鹽和普羅布考的重量比為 (I 10) (1: 2);或丁二胍或其藥用鹽和普羅布考的重量比為(1: 5) (1: 2)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11所述的藥物組合物，其特征在于所述的二甲雙胍或其藥用鹽和普羅布考的重量比為(1:1) (3 :1);苯乙雙胍或其藥用鹽和普羅布考的重量比為 (I 10) (2 : 5);或丁二胍或其藥用鹽和普羅布考的重量比為2 5。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12所述的藥物組合物，其特征在于所述的二甲雙胍或其藥用鹽和普羅布考的重量比為1. 5 I ;苯乙雙胍或其藥用鹽和普羅布考的重量比為1: 5;或丁二胍或其藥用鹽和普羅布考的重量比為1: 2.5。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13任一所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物的劑型為散劑、顆粒劑、片劑或膠囊劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14任一所述的藥物組合物用于制備預(yù)防和治療非酒精性脂肪肝的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，該藥物組合物包含雙胍類降糖藥，選擇性地為一種其藥學(xué)上可接受的鹽形式；普羅布考降脂藥以及藥用載體。所述藥物組合物適用于治療非酒精性脂肪肝。
文檔編號(hào)A61K31/10GK103041391SQ201210556379
公開日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2012年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月6日
發(fā)明者李剛, 郭敏, 李長(zhǎng)勝, 馬慧, 尹若熙, 徐俊梅 申請(qǐng)人:內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)