地氯雷他定在制藥中的新用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及地氯雷他定在制藥中的新用途。本發(fā)明公開了地氯雷他定在制備治療濕疹藥物中的用途。本發(fā)明公開了地氯雷他定在制備治療濕疹藥物中的用途，擴大了地氯雷他定的應(yīng)用范圍，擴大了濕疹患者用藥的選擇，而且本發(fā)明還提供了一種地氯雷他定外用制劑，解決了傳統(tǒng)地氯雷他定口服而產(chǎn)生的首過效應(yīng)等問題，降低了地氯雷他定因口服而產(chǎn)生的不良副作用。
【專利說明】地氯雷他定在制藥中的新用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥制劑，尤其涉及地氯雷他定，特別涉及地氯雷他定在制藥中的新用途。
【背景技術(shù)】
[0002]地氯雷他定(desloratadine )是氯雷他定(1ratadine )在體內(nèi)脫甲酸乙酯而得的活性代謝產(chǎn)物。地氯雷他定是新型第3代抗組胺藥，能高選擇性地與H受體特異結(jié)合，抗過敏作用強，起效快且效力持久。
[0003]地氯雷他定臨床上主要用于治療慢性特發(fā)性蕁麻疹、常年性過敏性鼻炎等過敏性疾病。此外，還可緩解寒冷性蕁麻疹的癥狀。
[0004]目前市場上地氯雷他定的劑型主要是以片劑、糖漿、干混懸劑等為主的口服劑型。這些制劑服用后，胃腸道會對藥物產(chǎn)生首過效應(yīng)，同時食物和胃排空會對藥物的代謝產(chǎn)生影響。對于治療皮膚過敏等疾病而言，地氯雷他定口服經(jīng)胃腸道吸收后，通過血液循環(huán)分布于真皮組織中，從而起到治療皮膚疾病的作用。因此地氯雷他定采用口服的給藥方式，由于皮膚組織的血流分布相對較少，經(jīng)吸收、分布后皮膚部位局部濃度較低，很難起到治療效用。 [0005]將地氯雷他定制備成局部外用制劑，通過透皮吸收，增加皮膚局部組織的游離藥物濃度，更好發(fā)揮其局部治療作用，降低不良反應(yīng)。外用劑型不通過胃腸道，避免了首過效應(yīng)；直接作用與患處，起效迅速；可以根據(jù)患處面積和輕重程度選擇劑量和覆蓋面積大小，使用、攜帶方便。
[0006]濕疹是一種常見的過敏性皮膚病，包括一系列持久和續(xù)發(fā)的皮疹，以發(fā)紅，水腫，瘙癢和發(fā)干為表征，可伴有結(jié)痂、剝落、起泡、開裂、出血或滲血。目前針對地氯雷他定治療濕疹的文獻不僅數(shù)量較少，且多集中于聯(lián)合用藥。地氯雷他定的局部外用制劑也只存在于文獻層面，并無任何產(chǎn)品上市。而地氯雷他定局部外用制劑治療濕疹更未見相關(guān)研究報道。
[0007]本專利通過實驗，考察地氯雷他定局部外用制劑對豚鼠接觸性濕疹模型的影響，篩選出合適的治療濃度，為評價地氯雷他定局部外用制劑臨床前的藥效學(xué)作用提供依據(jù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的在于提供地氯雷他定在制藥中的新用途。
[0009]為了實現(xiàn)發(fā)明目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案:
地氯雷他定在制備治療濕疹藥物中的用途。
[0010]所述的地氯雷他定是地氯雷他定外用制劑。
[0011]所述的地氯雷他定外用制劑是凝膠劑、軟膏劑、糊劑、貼劑、噴霧劑或搽劑。
[0012]本發(fā)明公開一種地氯雷他定凝膠，其特征在于包括f 15%地氯雷他定，2^20%的增溶劑，0.0f 1%抗氧化劑，0.0f 1%金屬離子螯合劑，0.0f 1%防腐劑，0.05~5%促滲劑，2~20%保濕劑，0.05~2% pH調(diào)節(jié)劑，0.1~2%增稠劑，剩余為溶劑。[0013]所述的增溶劑為羥丙基-β_環(huán)糊精、二甲基-β_環(huán)糊精、磺丁基-β_環(huán)糊精，Y-環(huán)糊精中的一種或多種。
[0014]所述金屬離子螯合劑為EDTA、EDTA_2Na、檸檬酸、酒石酸中的一種或多種。
[0015]所述的促滲劑是薄荷腦、冰片、氮酮、油酸、二甲亞砜中的一種或多種。
[0016]本發(fā)明公開了地氯雷他定在制備治療濕疹藥物中的用途，擴大了地氯雷他定的應(yīng)用范圍，擴大了濕疹患者用藥的選擇，而且本發(fā)明還提供了一種地氯雷他定外用制劑，解決了傳統(tǒng)地氯雷他定口服而產(chǎn)生的首過效應(yīng)等問題，降低了地氯雷他定因口服而產(chǎn)生的不良副作用。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0017]圖廣圖8為地氯雷他定對濕疹模型豚鼠右耳病理組織形態(tài)圖；
其中圖1:正常對照圖；圖2:模型對照圖；圖3:陽性對照I組(苯海拉明)；圖4:陽性對照2組(地奈德)；圖5:空白凝膠組；圖6:地氯雷他定低劑量組；圖7:地氯雷他定中劑量組；圖8:地氯雷他定高劑量組；
圖擴圖16為地氯雷他定對濕疹模型豚鼠右耳組織中NF-κ B p65蛋白表達的影響圖；其中圖9:正常對照圖；圖10:模型對照圖；圖11:陽性對照I組(苯海拉明);圖12:陽性對照2組(地奈德);圖13:空白凝膠組；圖14:地氯雷他定低劑量組；圖15:地氯雷他定中劑量組；圖16:地氯雷他定高劑量組；
圖17~圖24為地氯雷他定 對濕疹模型豚鼠右耳組織中C0X-2蛋白表達的影響【具體實施方式】；
其中其中圖17:正常對照圖；圖18:模型對照圖；圖19:陽性對照I組(苯海拉明)；圖20:陽性對照2組(地奈德)；圖21:空白凝膠組；圖22:地氯雷他定低劑量組；圖23:地氯雷他定中劑量組；圖24:地氯雷他定高劑量組；
【具體實施方式】
[0018]
實驗:地氯雷他定對濕疹的治療作用。
[0019]試驗材料 1.1試劑
3.5%地氯雷他定凝膠、7.0%地氯雷他定凝膠、14.0%地氯雷他定凝膠、空白凝膠；鹽酸苯海拉明凝膠(規(guī)格:2.0%，美國強生制藥有限公司)；地奈德乳膏(規(guī)格:0.05%，重慶華邦制藥股份有限公司)。
[0020]1.2試驗動物
普通級豚鼠100只，25(T300 g，雌雄各半。
[0021]試驗方法
2.1分組、造模與給藥
取豚鼠100只，250~300g，雌雄各半，按性別體重隨機分為10組(每組10只)，即地氯雷他定凝膠高、中、低劑量組，空白凝膠組，陽性對照I組(鹽酸苯海拉明凝膠)，陽性對照2組(地奈德乳膏)，模型對照組，正常對照組。除正常對照組外，按一定方法，將其余豚鼠造成濕疹模型。除濕疹模型外，其他8組分別于豚鼠右耳內(nèi)側(cè)涂高、中、低劑量的地氯雷他定凝膠、空白凝膠、陽性對照藥1、陽性對照藥2，每天I次，連續(xù)7天。于停藥I天后，麻醉豚鼠，取血，處死動物。
[0022]2.2檢測指標
(I)耳皮膚刺激性反應(yīng)評價
于給藥第1、3、5、7天期間，對各組豚鼠右耳完整皮膚的組織形態(tài)進行肉眼檢查，并進行評分。
[0023](2)耳腫脹度評價
于實驗結(jié)束當日，將豚鼠處死，按一定方法處理后，計算誘發(fā)后右、左耳組織塊的重量差。
[0024](3)組織病理學(xué)檢查
取右耳皮損處組織，按一定方法處理后切片，在光學(xué)顯微鏡下觀察各組耳廓組織的病
理變化。
[0025](4)血清細胞因子檢測
按一定方法檢測豚鼠血清中IL-2、TNF-a、IFN-Y的含量水平。
[0026](5)耳廓組織炎癥相關(guān)因子表達的分析
取右耳皮損處組織，按一定方法處理后切片，并觀察損處組織中NF- K B p65、C0X-2表達水平。
[0027]統(tǒng)計方法
實驗數(shù)據(jù)采用某統(tǒng)計分析軟件進行統(tǒng)計學(xué)處理，所得結(jié)果以均數(shù)土標準差(±s)表示。各組實驗數(shù)據(jù)先進行X2正態(tài)性檢驗和方差分析，若符合正態(tài)分布和方差齊性，則采用單因素方差分析，多重比較采用LSD法；若方差不齊性，則進行非參數(shù)秩和檢驗。取P〈0.05作為顯著性差異水平。
[0028]試驗結(jié)果
(I)對耳廓皮膚外觀形態(tài)的影響
造模成功后，經(jīng)給藥后第I~7天，地氯雷他定凝膠低、中、高劑量組，陽性對照I組(苯海拉明)，陽性對照2組(地奈德)各豚鼠右耳紅腫現(xiàn)象不同程度的改善，并隨著治療時間的延長而呈時效關(guān)系。
[0029]根據(jù)豚鼠耳組織病理部位外觀形態(tài)進行評分，結(jié)果如表1所示:造模成功后豚鼠右耳病理評分值明顯上升，與正常對照組相比較，具有極顯著性差異(P〈0.01);且隨著觀察時間的延長，其病理評分值呈緩慢增長趨勢，其主要在于紅腫右耳組織內(nèi)側(cè)抓痕的增加及結(jié)痂的形成。
[0030]于給藥治療第1、3、5、7天，對陽性對照I組豚鼠右耳外觀形態(tài)進行觀察，其病理評分值分別為0.30±0.48,0.70±0.67,0.60±0.52和0.30±0.48，與模型對照組相比較均具有顯著性差異(均P〈0.01);對陽性對照2組豚鼠右耳外觀形態(tài)病理評分值分別為
0.60±0.70,0.70±0.48,0.80±0.42和0.60±0.52，與同時間段的模型對照組相比較均具有極顯著性差異(均P〈0.0 1);
地氯雷他定凝膠低劑量組病理評分值分別為1.90 ±0.57、2.90 ± 1.45、2.90 ± 1.45和
2.70± 1.42，與同時間段的模型對照組相比較均無顯著性差異(均P>0.05)，與同時間段的陽性對照I組相比較均具有極顯著性差異(均p〈0.01)，與同時間段的陽性對照2組相比較均具有極顯著性差異(均P〈0.0I)。
[0031]地氯雷他定凝膠中劑量組病理評分值分別為1.80±0.42,2.30±0.95、
2.30±0.94和1.90±0.88，與同時間段的模型對照組相比較均無顯著性差異(均P>0.05)，與同時間段的陽性對照I組相比較均具有極顯著性差異(均P〈0.01)，與同時間段的陽性對照2組相比較均具有極顯著性差異(均P〈0.01)。
[0032]地氯雷他定凝膠高劑量組病理評分值分別為1.60±0.52、1.40±0.52、1.50±0.53和1.10±0.57，與同時間段的模型對照組相比較均具有顯著性差異(均P〈0.01)，與同時間段的陽性對照I組相比較均無顯著性差異(均P>0.05)，與同時間段的陽性對照2組相比較均無顯著性差異(均P>0.05 )，提示在本實驗范圍內(nèi)，地氯雷他定凝膠高劑量對豚鼠右耳病理外觀形態(tài)的改善作用與實驗劑量下的苯海拉明、地奈德的作用相當。
[0033]但各時間段，空白凝膠組各豚鼠右耳紅腫現(xiàn)象未見明顯改善，與模型對照組相比較無顯著性差異(P>0.05)，提示空白凝膠在本實驗觀察范圍內(nèi)無顯著治療效果，對濕疹無改善作用。
[0034]表1地氯雷他定凝膠對濕疹模型豚鼠耳組織外觀病理形態(tài)的影響(土 SD，n=10)
【權(quán)利要求】
1.地氯雷他定在制備治療濕疹藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的地氯雷他定在制備治療濕疹藥物中的用途，其特征在于所述的地氯雷他定是地氯雷他定外用制劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的地氯雷他定在制備治療濕疹藥物中的用途，其特征在于所述的地氯雷他定外用制劑是凝膠劑、軟膏劑、糊劑、貼劑、噴霧劑或搽劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的地氯雷他定在制備治療濕疹藥物中的用途，其特征在于地氯雷他定濃度控制在1%~15%。
5.一種地氯雷他定凝膠，其特征在于包括f 15%地氯雷他定，2^20%的增溶劑，0.01-?%抗氧化劑，0.01-?%金屬離子螯合劑，0.01-?%防腐劑，0.05^5%促滲劑，2~20%保濕劑，0.05~2% pH調(diào)節(jié)劑，0.f 2%增稠劑，剩余為溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的地氯雷他定凝膠，其特征在于所述的增溶劑為羥丙基-β-環(huán)糊精、二甲基-環(huán)糊精、磺丁基-環(huán)糊精，Y -環(huán)糊精中的一種或多種。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的地氯雷他定凝膠，其特征在于所述金屬離子螯合劑為EDTA、EDTA-2Na、檸檬酸、酒石酸中的一種或多種。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的地氯雷他定凝膠，其特征在于所述的促滲劑是薄荷腦、冰片、氮酮、油酸、二甲亞砜中的一種或多種。
【文檔編號】A61K31/4545GK103877086SQ201210557378
【公開日】2014年6月25日 申請日期:2012年12月20日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月20日
【發(fā)明者】范敏華, 孫軍, 劉華, 陸慧 申請人:杭州賽利藥物研究所有限公司, 海南普利制藥股份有限公司, 浙江普利藥業(yè)有限公司