地氯雷他定凝膠及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及地氯雷他定凝膠及其制備方法。地氯雷他定凝膠，包括1～10%地氯雷他定，2～20%的增溶劑，剩余為溶劑。本發(fā)明將地氯雷他定制備成局部外用凝膠制劑，通過(guò)透皮吸收，增加機(jī)體過(guò)敏炎癥部位皮膚的局部組織游離藥物濃度，可有效拮抗組胺的致敏作用，更好發(fā)揮其局部抗過(guò)敏和抗炎癥療效，降低不良反應(yīng)。外用劑型不通過(guò)胃腸道，避免了首過(guò)效應(yīng)，減少了不良反應(yīng)的發(fā)生概率，而且直接作用與患處，起效迅速。同時(shí)解決了地氯雷他定溶劑性不好，而且很難透過(guò)皮膚的角質(zhì)層，很難在皮膚組織內(nèi)達(dá)到有效的組織濃度的問(wèn)題，有效發(fā)揮地氯雷他定的抗過(guò)敏和抗炎的療效。
【專利說(shuō)明】地氯雷他定凝膠及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及抗過(guò)敏藥物制劑領(lǐng)域，尤其涉及地氯雷他定凝膠及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]地氯雷他定(desloratadine )是氯雷他定(1ratadine )在體內(nèi)脫甲酸乙酯而得的活性代謝產(chǎn)物。地氯雷他定是新型第3代抗組胺藥，抗過(guò)敏作用強(qiáng)，起效快且效力持久。地氯雷他定高選擇性地與H受體特異結(jié)合，在目前已知的抗組胺藥物中，其與Hl受體的結(jié)合能力最強(qiáng)，具有顯著的抗Hl受體作用。地氯雷他定本身具有活性，吸收良好，起效時(shí)間不到30min，比現(xiàn)有的抗組胺藥起效都要快。[0003]目前市場(chǎng)上地氯雷他定的劑型主要是以片劑、糖漿、干混懸劑等為主的口服劑型。這些制劑服用后，胃腸道會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生首過(guò)效應(yīng)，同時(shí)食物和胃排空會(huì)對(duì)藥物的代謝產(chǎn)生影響。對(duì)于治療皮膚過(guò)敏等疾病而言，地氯雷他定口服經(jīng)胃腸道吸收后，通過(guò)血液循環(huán)分布于真皮組織中，拮抗炎癥介質(zhì)組胺的作用，達(dá)到對(duì)全身皮膚過(guò)敏性炎癥的治療作用。由于皮膚組織的血流分布相對(duì)較少，這使得地氯雷他定的組織分布很不利于它對(duì)皮膚過(guò)敏性疾病和皮炎的治療，如采用增大劑量的方式，有可能存在發(fā)生嚴(yán)重的全身性不良反應(yīng)的危險(xiǎn)。因此為皮膚過(guò)敏等疾病尋找一種理想的藥物劑型是廣大皮膚疾病患者所急需的。
[0004]將地氯雷他定制備成局部外用制劑，通過(guò)透皮吸收，增加機(jī)體過(guò)敏炎癥部位皮膚的局部組織游離藥物濃度，可有效拮抗組胺的致敏作用，更好發(fā)揮其局部抗過(guò)敏和抗炎癥療效，降低不良反應(yīng)。外用劑型不通過(guò)胃腸道，避免了首過(guò)效應(yīng)，減少了不良反應(yīng)的發(fā)生概率。直接作用與患處，起效迅速。但是地氯雷他定溶劑性不好，而且很難透過(guò)皮膚的角質(zhì)層，很難在皮膚組織內(nèi)達(dá)到有效的組織濃度，因此很難發(fā)揮地氯雷他定的抗過(guò)敏和抗炎的療效。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種避免了藥物受過(guò)效應(yīng)，降低藥物不良反應(yīng)，皮膚透過(guò)性好的地氯雷他定的凝膠劑。
[0006]本發(fā)明的另一目的在于提供一種地氯雷他定凝膠劑的制備方法。
[0007]為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下技術(shù)方案:
地氯雷他定凝膠，包括0.5^5%地氯雷他定，2~20%的增溶劑，剩余為溶劑。
[0008]還可以包括0.0f 1%抗氧化劑，0.0f 1%金屬離子螯合劑，0.0f 1%防腐劑，
0.05~5%促滲劑，2~20%保濕劑，0.05~2% pH調(diào)節(jié)劑，0.f 2%增稠劑中的一種或多種。
[0009]所述的增溶劑為羥丙基環(huán)糊精、二甲基環(huán)糊精、磺丁基環(huán)糊精，Y-環(huán)糊精中的一種或多種。
[0010]所述金屬離子螯合劑為EDTA、EDTA-2Na、檸檬酸、酒石酸中的一種或多種。
[0011]所述的促滲劑是薄荷腦、冰片、氮酮、油酸、二甲亞砜中的一種或多種。
[0012]本發(fā)明還公開了地氯雷他定凝膠的制備方法，包括如下步驟:(1)將抗氧化劑、金屬離子螯合劑溶于溶劑，加入保濕劑混合均勻，在加入增稠劑，攪拌至分散均勻得A相；
(2)將地氯雷他定、增溶劑溶于溶劑，攪拌，再加入防腐劑、促滲劑、PH調(diào)節(jié)劑，攪拌均勻得B相；
(3)將B相加入到A相中，攪拌均勻即得。
[0013]本發(fā)明將地氯雷他定制備成局部外用凝膠制劑，通過(guò)透皮吸收，增加機(jī)體過(guò)敏炎癥部位皮膚的局部組織游離藥物濃度，可有效拮抗組胺的致敏作用，更好發(fā)揮其局部抗過(guò)敏和抗炎癥療效，降低不良反應(yīng)。外用劑型不通過(guò)胃腸道，避免了首過(guò)效應(yīng)，減少了不良反應(yīng)的發(fā)生概率，而且直接作用與患處，起效迅速。同時(shí)解決了地氯雷他定溶劑性不好，而且很難透過(guò)皮膚的角質(zhì)層，很難在皮膚組織內(nèi)達(dá)到有效的組織濃度的問(wèn)題，有效發(fā)揮地氯雷他定的抗過(guò)敏和抗炎的療效。
【具體實(shí)施方式】
[0014]下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明。
[0015]實(shí)施例1:地氯雷他定水凝膠劑 地氯雷他定2g
羥丙基-β-環(huán)糊精Sg
卡波姆0.85g
三乙醇胺0.55g
丙二醇6g
甘油12g
亞硫酸鈉0.1g
EDTA-2Na0.1g
對(duì)羥基苯甲酸乙酯0.1g
薄荷腦0.08g
95%乙醇45g
水25.22g
制成100g
制備過(guò)程
1、亞硫酸鈉、EDTA-2Na溶于水，加入甘油、丙二醇混合均勻，加入卡波姆，攪拌至分散均勻，得A相；
2、地氯雷他定、羥丙基-β-環(huán)糊精溶于乙醇，攪拌一段時(shí)間，加入對(duì)羥基苯甲酸乙酯、薄荷腦、三乙醇胺，攪拌均勻，得B相；
3、將B項(xiàng)加入A項(xiàng)，攪拌均勻，即得。
[0016]實(shí)施例2:地氯雷他定水凝膠劑 地氯雷他定2g 羥丙基-β-環(huán)糊精 Sg 羥丙甲纖維素 1.5g 丙二醇 6g甘油12g
亞硫酸鈉0.1g
EDTA-2Na0.1g
對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.1g
對(duì)羥基苯甲酸丙酯0.1g
氮酮2g
95%乙醇20g
水48.2g
制成100g
制備過(guò)程
1、亞硫酸鈉、EDTA-2Na溶于水，加入甘油、丙二醇混合均勻，加入羥丙甲纖維素，攪拌至溶解，得A相；
2、地氯雷他定、羥丙基-β-環(huán)糊精溶于乙醇，攪拌一段時(shí)間，加入對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、氮酮，攪拌均勻，得B相；
3、將B項(xiàng)加入A項(xiàng)，攪拌均勻，即得。
[0017]
本發(fā)明的增溶劑采用了 β -環(huán)糊精的衍生物(包括羥丙基-β -環(huán)糊精、二甲基-β -環(huán)糊精、磺丁基環(huán)糊精等)和Y-環(huán)糊精。與環(huán)糊精相比，環(huán)糊精的衍生物的水溶性好、能大大提高被包合藥物的溶解度、釋放速度和生物利用度。而Y-環(huán)糊精的內(nèi)空腔直徑(0.8nm)和空腔體積(0.43nm3)都大于β -環(huán)糊精的內(nèi)空腔直徑(0.6nm)和空腔體積(0.26nm3),因此Y -環(huán)糊精對(duì)一些分子量比較大的藥物分子(MrMOO)，具有更好的包合能力。以羥丙基-β_環(huán)糊精為例，其對(duì)地氯雷他定的最大增溶能力約是β_環(huán)糊精的350倍。這可能和羥丙基-β -環(huán)糊精的水溶性(75%，250C )遠(yuǎn)大于β -環(huán)糊精(1.85%，25°C )有關(guān)。
[0018]本發(fā)明的增溶劑采用了環(huán)糊精的衍生物(包括羥丙基環(huán)糊精、二甲基-β -環(huán)糊精、磺丁基-β -環(huán)糊精等)和Y -環(huán)糊精。與β -環(huán)糊精相比，β -環(huán)糊精的衍生物的水溶性好、能大大提高被包合藥物的溶解度、釋放速度和生物利用度。而Y-環(huán)糊精的內(nèi)空腔直徑(0.8nm)和空腔體積(0.43nm3)都大于β -環(huán)糊精的內(nèi)空腔直徑(0.6nm)和空腔體積(0.26nm3)，因此Y -環(huán)糊精對(duì)一些分子量比較大的藥物分子(Mr〉4OO)，具有更好的包合能力。以羥丙基-β_環(huán)糊精為例，其對(duì)地氯雷他定的最大增溶能力約是β_環(huán)糊精的350倍。這可能和羥丙基-β -環(huán)糊精的水溶性(75%，25V )遠(yuǎn)大于β -環(huán)糊精(1.85%，25°C)有關(guān)。
[0019]
【權(quán)利要求】
1.地氯雷他定凝膠，其特征在于包括f10%地氯雷他定，2^20%的增溶劑，剩余為溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的地氯雷他定凝膠，其特征在于包括0.0f 1%抗氧化劑，0.01~1%金屬離子螯合劑，0.01~1%防腐劑，0.05~5%促滲劑，2~20%保濕劑，0.05~2% pH調(diào)節(jié)劑，0.f 2%增稠劑中的一種或多種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的地氯雷他定凝膠，其特征在于所述的增溶劑為羥丙基環(huán)糊精、二甲基-環(huán)糊精、磺丁基-環(huán)糊精，Y -環(huán)糊精中的一種或多種。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的地氯雷他定凝膠，其特征在于所述金屬離子螯合劑為EDTA、EDTA-2Na、檸檬酸、酒石酸中的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的地氯雷他定凝膠，其特征在于所述的促滲劑是薄荷腦、冰片、氮酮、油酸、二甲亞砜中的一種或多種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1飛任何一項(xiàng)所述的地氯雷他定凝膠的制備方法，其特征在于包括如下步驟: (1)將抗氧化劑、金屬離子螯合劑溶于溶劑，加入保濕劑混合均勻，在加入增稠劑，攪拌至分散均勻得A相； (2)將地氯雷他定、增溶劑溶于溶劑，攪拌，再加入防腐劑、促滲劑、PH調(diào)節(jié)劑，攪拌均勻得B相； (3)將B相加入到A相中，攪拌均勻 即得。
【文檔編號(hào)】A61K9/06GK103877006SQ201210557417
【公開日】2014年6月25日 申請(qǐng)日期:2012年12月20日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月20日
【發(fā)明者】范敏華, 孫軍, 劉華, 陸慧 申請(qǐng)人:杭州賽利藥物研究所有限公司, 海南普利制藥股份有限公司, 浙江普利藥業(yè)有限公司