專利名稱：血栓心脈寧在制備治療血管性癡呆的藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥領(lǐng)域，尤其是指血栓心脈寧的新的藥物用途。
背景技術(shù)：
血栓心脈寧具有益氣活血，開(kāi)竅止痛功能，用于氣虛血瘀所致的中風(fēng)、胸痹，癥見(jiàn)頭暈?zāi)垦?、半身不遂、胸悶心痛、心悸氣短；缺血性中風(fēng)恢復(fù)期、冠心病心絞痛見(jiàn)上述癥候者。血栓心脈寧的片劑為薄膜衣片，除去薄膜衣后顯棕色；氣微香，味微苦。
其處方是川芎500g，丹參500g，槐花250g，水蛭125g，毛冬青250g，人工麝香1. 25g，人工牛黃12. 5g，人參莖葉皂苷25g，冰片2. 5g，蟾酥1. 25g ；制法以上十味，取人工麝香、冰片、人工牛黃、人參莖葉總皂苷、蟾酥粉碎成細(xì)粉；丹參、毛冬青用80%乙醇回流提取2次，每次1. 5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇,濃縮至相對(duì)密度為1. 28 1. 30 (60°C)的稠膏，藥渣備用。川芎提取揮發(fā)油，收集揮發(fā)油備用，蒸餾后水溶液另器收集，藥渣備用。水蛭與丹參、毛冬青醇提后的藥渣合并，加水煎煮2小時(shí)，濾過(guò)，濾液放置，藥渣與上述川芎藥渣合并，加水煎煮2小時(shí)，濾過(guò)，濾液與上述各煎液合并，濃縮至相對(duì)密度為1. 28 1. 30(600C )的稠膏，與丹參、毛冬青醇提取膏混合，于60 70°C干燥，粉碎成細(xì)粉；取槐花加適量水，用飽和氫氧化鈣水溶液調(diào)節(jié)PH值至8 9，加熱至微沸，保溫30分鐘，趁熱濾過(guò)，藥渣如上法再提取2次，合并濾液，60 70°C攪拌加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH值至4 5，靜置I 2小時(shí)，抽濾上清液，沉淀用適量水洗3 4次，60°C減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，與上述各細(xì)粉混勻，制粒，干燥，加入適量滑石粉，硬脂酸鎂，羧甲淀粉鈉，噴加川芎揮發(fā)油，混勻，壓制成1000片，包薄膜衣，即得。每片重0.40g; 口服。一次2片，一日3次。血管性癡呆英文名稱vascular dementiame簡(jiǎn)稱VaD,是指由于腦血管病變引起，以癡呆為主要臨床表現(xiàn)的疾病。血管性癡呆是引起老年期癡呆的第二病因，在癡呆中占10% 50%。VaD是一個(gè)綜合征，不是一個(gè)單一的疾病，不同的血管病理變化均可引起VaD癥狀，包括大、小動(dòng)脈病變，彌漫性缺血性白質(zhì)病變，心臟脫落栓子的栓塞，血液動(dòng)力學(xué)改變，出血，血液學(xué)因素和遺傳性疾病等。與VaD有關(guān)的病理生理機(jī)制包括局灶性缺血性損害，白質(zhì)病變，其它與缺血有關(guān)的因子，功能因素。這些機(jī)制中哪個(gè)起主要作用，目前尚不明了，但很可能是多個(gè)機(jī)制協(xié)同作用導(dǎo)致VaD。血管性癡呆一般在50— 60歲發(fā)病。近年來(lái)發(fā)病年齡趨于中年化，男性多于女性。病程短則2個(gè)月長(zhǎng)達(dá)20多年，平均5. 2年。其早期表現(xiàn)主要是頭痛眩暈、肢體麻木、睡眠障礙、耳鳴等，可有近期記憶力輕度受損、注意力不集中和一些情緒變化，無(wú)明顯的癡呆，所以常將此表現(xiàn)稱為“腦衰弱綜合征”。但隨著病情的發(fā)展，就會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)精神癥狀，如發(fā)音不清、吞咽困難、而肌麻痹、生活不能自理、失認(rèn)、尿失禁、偏竣、幻聽(tīng)、看見(jiàn)實(shí)際不存在的東西(幻視)，或情感脆弱易激惹、哭笑無(wú)常等等。國(guó)內(nèi)外研究均提示，隨著年齡的增長(zhǎng)，癡呆的發(fā)病率和患病率均成逐漸增高的趨勢(shì)，80歲以上老人癡呆患病率可高達(dá)20%。隨著人口的老齡化，癡呆的絕對(duì)數(shù)增多，將對(duì)人類造成嚴(yán)重的社會(huì)影響。遺憾的是，迄今為止治療老年性癡呆仍無(wú)良策，但隨著直接針對(duì)老年性癡呆的大量研究的開(kāi)展，有效的藥物治療正成為可能。目前國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)上已有或即將面市的藥物主要是膽堿能藥物，常見(jiàn)的主要是膽堿酯酶抑制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種血栓心脈寧在制備治療血管性癡呆的藥物中的應(yīng)用，以解決目前沒(méi)有合適的中藥來(lái)治療血管性癡呆的問(wèn)題。本發(fā)明采取的技術(shù)方案是血栓心脈寧在制備治療血管性癡呆的藥物中的應(yīng)用；所述的血栓心脈寧藥物是由下列重量份的原料藥制成的川芎450 550份，丹參450 550份，槐花200 300份，水蛭100 150份，毛冬青200 300份，人工麝香1.00 1.50份，人工牛黃10. 0 15· 0份，人參莖葉皂苷20 30份，冰片2. 0 3· 0份，蟾酥1. 00 1· 50份。本發(fā)明藥物活性成分的制法以上十味，取人工麝香、冰片、人工牛黃、人參莖葉總皂苷、蟾酥粉碎成細(xì)粉；丹參、毛冬青用80%乙醇回流提取2次，每次1. 5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇，濃縮至相對(duì)密度為1.28 1.30(60°0的稠膏，藥渣備用。川芎提取揮發(fā)油，收集揮發(fā)油備用，蒸餾后水溶液另器收集，藥渣備用。水蛭與丹參、毛冬青醇提后的藥渣合并，加水煎煮2小時(shí)，濾過(guò)，濾液放置，藥渣與上述川芎藥渣合并，加水煎煮2小時(shí)，濾過(guò)，濾液與上述各煎液合并，濃縮至相對(duì)密度為1. 28 1. 30 (60°C)的稠膏，與丹參、毛冬青醇提取膏混合，于60 70°C干燥，粉碎成細(xì)粉；取槐花加適量水，用飽和氫氧化鈣水溶液調(diào)節(jié)pH值至8 9，加熱至微沸，保溫30分鐘，趁熱濾過(guò)，藥渣如上法再提取2次，合并濾液，60 70°C攪拌加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH值至4 5，靜置I 2小時(shí)，抽濾上清液，沉淀用適量水洗3 4次，60°C減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，與上述各細(xì)粉混勻，噴加川芎揮發(fā)油，得藥物活性成份。本發(fā)明藥物可以制成各種常規(guī)口服劑型，其片劑制法是在噴加川芎揮發(fā)油前，將制得的其它藥物活性成分制粒，干燥，加入適量滑石粉，硬脂酸鎂，羧甲淀粉鈉，噴加川芎揮發(fā)油，混勻，壓制成1000片，包薄膜衣，即得。本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)是不僅具有益氣活血，開(kāi)竅止痛功能，還具有治療血管性癡呆的功能。每片重0. 40g; 口服。一次2片，一日3次。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1本發(fā)明片劑的制備川芎500g，丹參500g，槐花250g，水蛭125g，毛冬青250g，人工麝香L25g，人工牛黃12. 5g，人參莖葉皂苷25g，冰片2. 5g，蟾酥1. 25g ；制法以上十味，取人工麝香、冰片、人工牛黃、人參莖葉總皂苷、蟾酥粉碎成細(xì)粉；丹參、毛冬青用80%乙醇回流提取2次，每次1. 5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇,濃縮至相對(duì)密度為1. 28 1. 30 (60°C)的稠膏，藥渣備用。川芎提取揮發(fā)油，收集揮發(fā)油備用，蒸餾后水溶液另器收集，藥渣備用。水蛭與丹參、毛冬青醇提后的藥渣合并，加水煎煮2小時(shí)，濾過(guò)，濾液放置，藥渣與上述川芎藥渣合并，加水煎煮2小時(shí)，濾過(guò)，濾液與上述各煎液合并，濃縮至相對(duì)密度為1. 28 1. 30(600C )的稠膏，與丹參、毛冬青醇提取膏混合，于60 70°C干燥，粉碎成細(xì)粉；取槐花加適量水，用飽和氫氧化鈣水溶液調(diào)節(jié)PH值至8 9，加熱至微沸，保溫30分鐘，趁熱濾過(guò)，藥渣如上法再提取2次，合并濾液，60 70°C攪拌加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH值至4 5，靜置I 2小時(shí)，抽濾上清液，沉淀用適量水洗3 4次，60°C減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，與上述各細(xì)粉混勻，制粒，干燥，加入適量滑石粉，硬脂酸鎂，羧甲淀粉鈉，噴加川芎揮發(fā)油，混勻，壓制成1000片，包薄膜衣，即得。實(shí)施例2本發(fā)明顆粒劑的制備川芎450g，丹參450g，槐花200g，水蛭100g，毛冬青200g，人工麝香LOOg，人工牛黃10. Og,人參莖葉皂苷20g,冰片2. Og,蟾酥1. OOgo制法以上十味，取人工麝香、冰片、人工牛黃、人參莖葉總皂苷、蟾酥粉碎成細(xì)粉；丹參、毛冬青用80%乙醇回流提取2次，每次1. 5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇,濃縮至相 對(duì)密度為1. 28 1. 30 (60°C)的稠膏，藥渣備用。川芎提取揮發(fā)油，收集揮發(fā)油備用，蒸餾后水溶液另器收集，藥渣備用。水蛭與丹參、毛冬青醇提后的藥渣合并，加水煎煮2小時(shí)，濾過(guò)，濾液放置，藥渣與上述川芎藥渣合并，加水煎煮2小時(shí)，濾過(guò)，濾液與上述各煎液合并，濃縮至相對(duì)密度為1. 28 1. 30(600C )的稠膏，與丹參、毛冬青醇提取膏混合，于60 70°C干燥，粉碎成細(xì)粉；取槐花加適量水，用飽和氫氧化鈣水溶液調(diào)節(jié)PH值至8 9，加熱至微沸，保溫30分鐘，趁熱濾過(guò)，藥渣如上法再提取2次，合并濾液，60 70°C攪拌加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH值至4 5，靜置I 2小時(shí)，抽濾上清液，沉淀用適量水洗3 4次，60°C減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，與上述各細(xì)粉混勻，制粒，干燥，噴加川芎揮發(fā)油。實(shí)施例3本發(fā)明膠囊劑的制備川芎550g，丹參550g，槐花300g，水蛭150g，毛冬青300g，人工麝香1. 50g,人工牛黃15. Og,人參莖葉皂苷30g,冰片3. Og,蟾酥1. 50g。制法以上十味，取人工麝香、冰片、人工牛黃、人參莖葉總皂苷、蟾酥粉碎成細(xì)粉；丹參、毛冬青用80%乙醇回流提取2次，每次1. 5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇,濃縮至相對(duì)密度為1. 28 1. 30 (60°C)的稠膏，藥渣備用。川芎提取揮發(fā)油，收集揮發(fā)油備用，蒸餾后水溶液另器收集，藥渣備用。水蛭與丹參、毛冬青醇提后的藥渣合并，加水煎煮2小時(shí)，濾過(guò)，濾液放置，藥渣與上述川芎藥渣合并，加水煎煮2小時(shí)，濾過(guò)，濾液與上述各煎液合并，濃縮至相對(duì)密度為1.28 1.30(60°0的稠膏，與丹參、毛冬青醇提取膏混合，于60 701干燥，粉碎成細(xì)粉；取槐花加適量水，用飽和氫氧化鈣水溶液調(diào)節(jié)PH值至8 9，加熱至微沸，保溫30分鐘，趁熱濾過(guò)，藥渣如上法再提取2次，合并濾液，60 70°C攪拌加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH值至4 5，靜置I 2小時(shí)，抽濾上清液，沉淀用適量水洗3 4次，60°C減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，與上述各細(xì)粉混勻，制粒，干燥，噴加川芎揮發(fā)油，裝膠囊。下面通過(guò)藥效學(xué)試驗(yàn)及臨床報(bào)告進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的藥效。試驗(yàn)例血栓心脈寧抗VaD作用研究及機(jī)制探討I實(shí)驗(yàn)動(dòng)物選用Wistar大鼠共100只，雌性50只，雄性50只，體重180克-220克，吉林大學(xué)白求恩醫(yī)學(xué)院動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中心，許可證號(hào)SCXK-(吉)2007-0003。2實(shí)驗(yàn)藥品與試劑本發(fā)明血栓心脈寧吉林華康藥業(yè)股份有限公司批號(hào):110901銀杏葉片湖南華納大藥廠有限公司批號(hào):111003水合氯醛國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司批號(hào):T20050413羧甲基纖維素鈉鹽中國(guó)醫(yī)藥(集団)上海化學(xué)試劑公批號(hào):F20020928
司
MDA試劑盒南京建成生物工程研究所20111009
過(guò)氧化氫酶試劑盒
南京建成生物工程研究所
20111011
SOD試劑盒
南京建成生物工程研究所
20120108
谷胱甘肽過(guò)氧化物酶試劑盒 南京建成生物工程研究所20120515
鈉-鉀ATP酶試劑盒南京建成生物工程研究所20111012
Ca2-Mg2+-ATP試劑盒南京建成生物工程研究所20120518
乙酰膽堿酯酶試劑盒南京建成生物工程研究所201206013儀器與設(shè)備
DBA-2型程控避暗箱中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥研所
Morris水迷宮裝置成都泰盟科技有限公司4模型的復(fù)制對(duì)大鼠進(jìn)行雙側(cè)頸總動(dòng)脈阻斷(two-vessel occlusion, 2-V0)制成VaD大鼠腹腔注射10%水合氯醛麻醉大鼠，麻醉后將其固定在手術(shù)臺(tái)上。頸前部去毛消毒。剪開(kāi)大鼠頸部正中，分離雙側(cè)頸總動(dòng)脈(CCA)，分別以“4”號(hào)線雙重結(jié)扎CCA，結(jié)扎后剪斷中間段血管。預(yù)留假手術(shù)大鼠11只，假手術(shù)組CCA不進(jìn)行結(jié)扎。5分組和給藥方案將手術(shù)后的VaD大鼠按體重隨機(jī)分為5組假手術(shù)組(Control)
模型組(Model)
陽(yáng)性藥組(Positive drug group)
給予同容積的蒸餾水給予同容積的蒸餾水給予銀杏葉片O. 021g/kg
血栓心脈寧小劑量組(Low-dose group) 給予血栓心脈寧1. 10g/kg血栓心脈寧大劑量組(High-dose group) 給予血栓心脈寧2. 20g/kg
每天新鮮配制血栓心脈寧溶液和銀杏葉片溶液。連續(xù)給藥6周，之后進(jìn)行行為學(xué)實(shí)驗(yàn)(水迷宮、避暗)，在行為學(xué)實(shí)驗(yàn)期間，繼續(xù)給藥，行為學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)束后取腦組織，一側(cè)做病理，一側(cè)制備腦組織勻漿，測(cè)定生化指標(biāo)。6統(tǒng)計(jì)分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用均值土標(biāo)準(zhǔn)差)表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。7實(shí)驗(yàn)結(jié)果7.1 VD大鼠水迷宮實(shí)驗(yàn)的結(jié)果與假手術(shù)組(Control)相比較，模型組(Model)的VD大鼠在第I天到第6天到達(dá)平臺(tái)的潛伏期延長(zhǎng)(p〈0. 01或P〈0. 05)，第I天到第6天到達(dá)平臺(tái)的游程明顯延長(zhǎng)(P〈0. 01或P〈0. 05)，第I天到第6天的朝向角及游泳速度均無(wú)顯著改變。第7天VD大鼠在120s內(nèi)穿越平臺(tái)的次數(shù)明顯減少(P〈0. 01)，在平臺(tái)區(qū)的逗留時(shí)間、平均游泳速度、朝向角、在平臺(tái)所在象限內(nèi)的逗留時(shí)間和平臺(tái)區(qū)所在象限內(nèi)的游程占總游程的百分比均無(wú)顯著改變。與模型組(Model)相比較，陽(yáng)性藥組(Positive drug group)的VD大鼠在第I天到第6天到達(dá)平臺(tái)的潛伏期、到達(dá)平臺(tái)的游程、游泳速度、朝向角均無(wú)顯著改變。第7天VD大鼠在120s內(nèi)穿越平臺(tái)的次數(shù)、在平臺(tái)區(qū)的逗留時(shí)間、平均游泳速度、朝向角、在平臺(tái)所在象限內(nèi)的逗留時(shí)間和平臺(tái)區(qū)所在象限內(nèi)的游程占總游程的百分比均無(wú)顯著改變。與模型組(Model)相比較,血栓心脈寧小劑量組(Low-dose group)的VD大鼠在第2天到達(dá)平臺(tái)的潛伏期明顯縮短(P〈0. 01)，第2天和第5天到達(dá)平臺(tái)的游程明顯縮短(P〈0. 05)，第I天到6天到達(dá)平臺(tái)的朝向角、游泳速度均無(wú)顯著改變。第7天VD大鼠在120s內(nèi)穿越平臺(tái)的次數(shù)、在平臺(tái)區(qū)的逗留時(shí)間、平均游泳速度、朝向角、在平臺(tái)所在象限內(nèi)的逗留時(shí)間和平臺(tái)區(qū)所在象限內(nèi)的游程占總游程的百分比均無(wú)顯著改變。與模型組(Model)相比較,血栓心脈寧大劑量組(High-dose group)的VD大鼠在第天2到6天到達(dá)平臺(tái)的潛伏期明顯縮短(P〈0. 05)，第I天到6天到達(dá)平臺(tái)的游程明顯縮短(P〈0. 05)，第I天到6天到達(dá)平臺(tái)的游泳速度無(wú)明顯變化，第3天和第4天到達(dá)平臺(tái)的朝向角明顯變小(P〈0. 05)。第7天VD大鼠在120s內(nèi)穿越平臺(tái)的次數(shù)、在平臺(tái)區(qū)的逗留時(shí)間、平均游泳速度、朝向角、在平臺(tái)所在象限內(nèi)的逗留時(shí)間和平臺(tái)區(qū)所在象限內(nèi)的游程占總游程的百分比均無(wú)顯著改變，見(jiàn)表I 5。表I血栓心脈寧對(duì)2-V0大鼠水迷宮實(shí)驗(yàn)潛伏期的影響(s) (-V ±s )
權(quán)利要求
1.血栓心脈寧在制備治療血管性癡呆的藥物中的應(yīng)用，所述血栓心脈寧是由下列重量份的原料藥及方法制成的 川芎450 550份，丹參450 550份，槐花200 300份，水蛭100 150份，毛冬青200 300份，人工麝香1. 0(Tl. 50份，人工牛黃10. (Γ15. O份，人參莖葉皂苷2(Γ30份，冰片2.0 3· O份，蟾酥1. 00 1· 50份； 以上十味，取人工麝香、冰片、人工牛黃、人參莖葉總皂苷、蟾酥粉碎成細(xì)粉；丹參、毛冬青用80%乙醇回流提取2次，每次1. 5小時(shí)，濾過(guò)，合并濾液，回收乙醇,濃縮至60°C時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1. 28 1.30的稠膏，藥渣備用；川芎提取揮發(fā)油，收集揮發(fā)油備用，蒸餾后水溶液另器收集，藥渣備用；水蛭與丹參、毛冬青醇提后的藥渣合并，加水煎煮2小時(shí)，濾過(guò)，濾液放置，藥渣與上述川芎藥渣合并，加水煎煮2小時(shí)，濾過(guò)，濾液與上述各煎液合并，濃縮至60°C時(shí)測(cè)相對(duì)密度為1. 28 1. 30的稠膏，與丹參、毛冬青醇提取膏混合，于60 70°C干燥，粉碎成細(xì)粉；取槐花加適量水，用飽和氫氧化鈣水溶液調(diào)節(jié)PH值至8 9，加熱至微沸，保溫30分鐘，趁熱濾過(guò)，藥渣如上法再提取2次，合并濾液，60 70°C攪拌加入鹽酸，調(diào)節(jié)pH值至4 5，靜置I 2小時(shí)，抽濾上清液，沉淀用適量水洗3 4次，60°C減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，與上述各細(xì)粉混勻，噴加川芎揮發(fā)油。
2.如權(quán)利要求1所述的血栓心脈寧在制備治療血管性癡呆的藥物中的應(yīng)用，所述血栓心脈寧是由下列重量份的原料藥制成的川彎500份，丹參500份，槐花250份，水蛭125份，毛冬青250份，人工麝香1. 25份，人工牛黃12. 5份，人參莖葉皂苷25份，冰片2. 5份，蟾酥1. 25份。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種血栓心脈寧在制備治療血管性癡呆的藥物中的應(yīng)用，屬于中藥領(lǐng)域。所述的血栓心脈寧藥物是由下列重量份的原料藥制成的川芎450~550份，丹參450~550份，槐花200~300份，水蛭100~150份，毛冬青200~300份，人工麝香1.00~1.50份，人工牛黃10. 0~15. 0份，人參莖葉皂苷20~30份，冰片2.0~3.0份，蟾酥1.00~1.50份。本發(fā)明不僅具有益氣活血，開(kāi)竅止痛功能，還具有治療血管性癡呆的功能。
文檔編號(hào)A61K35/413GK103006768SQ20121056305
公開(kāi)日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2012年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月21日
發(fā)明者劉宏雁, 劉傳貴, 謝湘林, 杜鶴, 閆智力, 遲小娟, 方圣博, 劉蕾 申請(qǐng)人:吉林華康藥業(yè)股份有限公司