專利名稱：阿西美辛三層控釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新型控釋藥品制劑及其制備方法，特別是涉及一種阿西美辛三層控釋片，屬醫(yī)藥 技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
阿西美辛(Acemetacin),化學(xué)名稱為I- (4_氯苯甲?；?_5_甲氧基_2_甲基-IH-吲哚-3-乙羧酸甲基酯，為非甾體抗炎藥，可通過抑制前列腺素的合成而產(chǎn)生抗炎、鎮(zhèn)痛、解熱作用。目前臨床上阿西美辛主要用于治療1、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎；2、肩周炎、滑囊炎、肌腱及腱鞘炎；3、腰背痛、扭傷、勞損及其他軟組織損傷；4、急性痛風(fēng)；5、痛經(jīng)、牙痛和術(shù)后疼痛等?？诜⑽髅佬梁?，血液中主要以吲哚美辛和微量阿西美辛存在。阿西美辛吸收半衰期O. 86h，消除半衰期2. 92h，達(dá)峰濃度為I. 49 μ g/mL。經(jīng)尿排泄的代謝物達(dá)99%以上，排泄的主要代謝物是叼丨哚美辛、去對(duì)氯苯甲?；⑽髅佬良叭?duì)氯苯甲?；胚崦佬痢Ｓ捎诎⑽髅佬裂獫{半衰期較短，幾個(gè)小時(shí)后活性化合物被排泄或代謝掉，血藥濃度也隨之下降至治療窗一下，因此需要增加藥物用量，但隨之增加了患者發(fā)生惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、食欲不振、便潛血、消化道潰瘍、頭痛、頭暈、嗜睡/疲勞、耳鳴等不良癥狀的幾率，給患者帶來了不便。目前臨床上使用的阿西美辛制劑有普通膠囊和緩釋膠囊，沒有片劑，更沒有控釋制劑，而片劑更利于藥物的貯存和使用，控釋制劑則提供更平穩(wěn)的釋藥效果。因此，本領(lǐng)域內(nèi)迫切需要一種能夠恒速釋放阿西美辛的控釋片劑。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種能恒速釋放藥物的控釋片劑，以達(dá)到穩(wěn)定血藥濃度的目的，并提供了一種較為簡單的制備工藝。本發(fā)明的目的是提供一種新型的阿西美辛控釋片劑一阿西美辛三層控釋片，可以實(shí)現(xiàn)藥物的零級(jí)釋放和簡化制備工藝?？紤]到阿西美辛是難溶性活性成分，故先將其制備成固體分散體。本發(fā)明的具體技術(shù)方案如下—種阿西美辛三層控釋片，它由含阿西美辛的中間層和控制藥物釋放的上下兩層構(gòu)成，且上下兩層組分構(gòu)成一致。在藥物釋放初期，只有含藥中間層的側(cè)面可以釋放藥物，而上下阻滯層對(duì)藥物初始釋放速率進(jìn)行限制；隨著側(cè)面釋藥速率的減少，上下層的阻滯材料由于水化膨脹，藥物可以從上下兩層逐漸擴(kuò)散出來，彌補(bǔ)中間層側(cè)面釋放速率的減少，最終使藥物在整個(gè)釋藥過程保持相對(duì)恒速的釋放。所述上下層由羥丙基甲基纖維素、甘露醇和硬脂酸鎂組成，其特征在于，各組分含量按重量計(jì)的百分比如下羥丙基甲基纖維素30% 70%甘露醇30% 70%
硬脂酸鎂適量所述的中間層的阿西美辛活性成分以固體分散體存在，另外還有羥丙基甲基纖維素、甘露醇和硬脂酸鎂，其特征在于，各組分含量按重量計(jì)的百分比如下
阿西美辛固體分散體60%
羥丙基甲基纖維素10% 20%
甘露醇20%~30%
硬脂酸鎂適量本發(fā)明把難溶性活性成分阿西美辛加入固體分散相中得到固體分散體，可以顯著地增加藥物的溶解度和潤濕性。本發(fā)明中的阿西美辛固體分散體所用載體可以是聚乙二醇4000、聚乙二醇6000，聚乙烯吡咯烷酮K30等常用固體分散體載體材料，優(yōu)選為聚乙烯吡咯烷酮K30。本發(fā)明阿西美辛固體分散體按該固體分散體的重量計(jì)優(yōu)選含有25% 50%的阿西美辛，50% 75%的聚乙烯吡咯烷酮K30。優(yōu)選的固體分散體制備方法為溶劑法。一種阿西美辛固體分散體的制備方法將固定比例的阿西美辛和聚乙烯吡咯烷酮K30在40°C下磁力攪拌共溶于適量乙醇中，將其轉(zhuǎn)入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中30°C蒸發(fā)掉乙醇，連同燒瓶將固體分散體放入真空干燥箱中，30°C干燥24h，將固體分散體取出，研碎過80目篩后備用。一種阿西美辛三層控釋片的制備方法，它采用以下步驟制備
a、分別制備中間層和上下層粉末混合物，將處方量的各類組分過80目篩后混合，振搖IOmin混勻。b、稱取處方量的上下層和中間層，將處方量的下層置于單沖壓片機(jī)的沖模內(nèi)，預(yù)壓；再將處方量的中間層置于沖模內(nèi)，再次預(yù)壓；最后將處方量的上層置于沖模內(nèi)，壓制成片。本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有的阿西美辛制劑中沒有片劑和控釋制劑，且制備方法復(fù)雜，體外無法達(dá)到恒速釋放的技術(shù)難題，通過對(duì)常用的骨架凝膠片進(jìn)行劑型改革和設(shè)計(jì)，解決了上述的問題。本發(fā)明通過調(diào)節(jié)上下層和中間層的羥丙基甲基纖維素的含量，可以調(diào)節(jié)釋藥速度和釋藥時(shí)間。實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明與緩釋膠囊相比在體外能夠達(dá)到更平穩(wěn)的釋放，且制備工藝相對(duì)簡單。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)例對(duì)本發(fā)明更詳細(xì)地進(jìn)行解釋和說明，應(yīng)當(dāng)理解，所給出的實(shí)施例只是舉例說明性的，其不以任何方式對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成任何限制。實(shí)施例1-4 制備100片阿西美辛三層控釋片中間層組成實(shí)施例I234
阿西美辛固體分散體18g18g18g18g
羥丙基甲基纖維素3g4g4g5g
甘露醇9g8g8g7g
硬脂酸鎂0. Ig 0. Ig 0. Ig 0. Ig上下層組成
實(shí)施例I234
羥丙基甲基纖維素6g8gIOg12g
甘露醇14g12gIOg8g
硬脂酸鎂0.2g 0.2g 0.2g 0.2g制備方法分別將中間層和上下層的藥物粉末過80目篩后混勻，振搖IOmin混勻。稱取處方量的上層置于沖模中，預(yù)壓；然后稱取處方量的中間層置于沖模中，再次預(yù)壓 ’最后稱取處方量的上層置于沖模中，壓制成片。以實(shí)施例I為例進(jìn)行說明按上述處方稱取各組分，分別將中間層和上下層過80目篩，置一密閉容器中振搖IOmin混勻，稱取IOOmg下層置于沖模中，預(yù)壓；然后再稱取300mg中間層置于沖模中，預(yù)壓；最后稱取IOOmg上層置于沖模中壓制成片。以下提供一個(gè)對(duì)比實(shí)例市售緩釋膠囊與自制三層控釋片在相同釋放介質(zhì)中的釋放百分?jǐn)?shù)隨時(shí)間的變化。根據(jù)《中國藥典》2010版二部附錄XC溶出度測(cè)定法第二法對(duì)本發(fā)明制劑與緩釋膠囊的體外溶出度進(jìn)行考察對(duì)比；溶出試驗(yàn)是在37°C下、以制劑在900mLO. 05M,pH值為6. 8的磷酸鹽緩沖液中進(jìn)行,使用高效液相色譜法進(jìn)行檢測(cè)。釋放度參數(shù)如下(下面提及的百分?jǐn)?shù)是重量百分?jǐn)?shù))
本發(fā)明制劑緩釋膠囊
I小時(shí)后釋放約4%釋放約7%
2小時(shí)后釋放約8%釋放約20%
4小時(shí)后釋放約17%釋放約35%
8小時(shí)后釋放約38%釋放約60%
12小時(shí)后釋放約60%釋放約85%
24小時(shí)后釋放約94%釋放約93%結(jié)果表明，本發(fā)明阿西美辛三層控釋片的釋放效果相對(duì)于緩釋膠囊，有更好的控制釋藥過程。
權(quán)利要求
1.一種阿西美辛三層控釋片，其特征在于它由含有阿西美辛的中間層和上下兩層阻滯層所構(gòu)成，所述上下兩層構(gòu)成相同；其中，中間層由阿西美辛固體分散體、羥丙基甲基纖維素、甘露醇及硬脂酸鎂構(gòu)成，上下層由羥丙基甲基纖維素、甘露醇及硬脂酸鎂構(gòu)成。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阿西美辛三層控釋片，其特征在于中間層中阿西美辛固體分散體占重量比為60%，羥丙基甲基纖維素占重量比為10% 20%，甘露醇占重量比為20% 30%，硬脂酸鎂占重量比為1%。
3.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阿西美辛三層控釋片，其特征在于上下層中羥丙基甲基纖維素占重量比為30% 70%,甘露醇占重量比為30% 70%,硬脂酸鎂占重量比為1%。
4.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阿西美辛三層控釋片，其特征在于中間層的阿西美辛活性成分以阿西美辛固體分散體形式存在。
5.根據(jù)權(quán)利要求I和4所述的阿西美辛三層控釋片，其特征在于中間層所含的阿西美辛固體分散體中阿西美辛與載體的比例選擇I : I I : 3，載體可選擇聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙二醇4000和聚乙二醇6000等常用固體分散體載體，優(yōu)選為聚乙烯吡咯烷酮K30。
6.一種如權(quán)利要求1、2、3、4、或5所述的阿西美辛三層控釋片的制備方法，其特征在于，它采用如下步驟 a、將所述處方量的阿西美辛與聚乙烯吡咯烷酮K30共溶于適量乙醇中，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)掉溶齊U，然后將其放入30°C真空干燥箱中干燥24h，取出研碎過80目篩備用； b、分別制備上下層和中間層混合粉末，將處方量的各組分過80目篩后混勻，振搖IOmin混勻； C、稱取處方量的上下層和中間層，將處方量的下層置于單沖壓片機(jī)的沖模內(nèi)，預(yù)壓；再將處方量的中間層置于沖模內(nèi)，再次預(yù)壓；最后將處方量的上層置于沖模內(nèi)，壓制成片。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種阿西美辛三層控釋片及其制備方法，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。該制劑由含阿西美辛固體分散體的中間層和上下阻滯層構(gòu)成，所述的上下兩層阻滯層組分構(gòu)成相同，均由羥丙基甲基纖維素、甘露醇和硬脂酸鎂構(gòu)成，其中，羥丙基甲基纖維素含量占阻滯層總重量的百分比為30％～60％；中間層除含有阿西美辛固體分散體外，還含有羥丙基甲基纖維素和硬脂酸鎂。實(shí)驗(yàn)表明，該制劑在900mL pH值為6.8的緩沖介質(zhì)中能實(shí)現(xiàn)24h內(nèi)藥物的零級(jí)釋放，有效克服了現(xiàn)有阿西美辛制劑血漿半衰期短、血藥濃度波動(dòng)大的缺陷，為阿西美辛新型控釋制劑的開發(fā)提供了一種可供選擇的劑型。
文檔編號(hào)A61K9/24GK102961354SQ201210564008
公開日2013年3月13日 申請(qǐng)日期2012年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月24日
發(fā)明者吳正紅, 李向波, 祁小樂, 張子崴, 蔡雪妮, 聞曉光, 王姝 申請(qǐng)人:中國藥科大學(xué), 泰州越洋醫(yī)藥開發(fā)有限公司