包含丁丙諾啡的透皮給藥系統(tǒng)的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種丁丙諾啡透皮給藥系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含：丙烯酸基粘合劑組合物，其由以下物質(zhì)的摻混物組成：(A)(i)丙烯酸類壓敏膠及(ii)聚丙烯酸樹脂；(B)促滲劑，其由甘油三乙酸酯、月桂氮酮及丙二醇組合而成；(C)活性藥物丁丙諾啡。其中所述丙烯酸壓敏膠(i)為含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸樹脂(ii)為Eudragit類聚丙烯酸樹脂。由特定的三種促滲劑與丙烯酸基粘合劑組合物按一定比例混合而制成的本發(fā)明透皮給藥系統(tǒng)，在藥物吸收率、貼劑力學(xué)性能及加工工藝等方面具有改進(jìn)的優(yōu)良性能。
【專利說明】包含丁丙諾啡的透皮給藥系統(tǒng)
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種丁丙諾啡透皮給藥系統(tǒng)。更具體的說，本發(fā)明涉及一種由特定的三種促滲劑與丙烯酸基粘合劑組合物按一定比例混合而制成的在透皮吸收率、力學(xué)性能及加工工藝等方面具有優(yōu)良性能的丁丙諾啡透皮給藥系統(tǒng)。
【背景技術(shù)】
[0002]丁丙諾啡(Buprenorphine)是20世紀(jì)60年代合成的阿片受體部分激動(dòng)-拮抗藥，具有顯著的鎮(zhèn)痛效果，目前主要以注射劑和舌下含片制劑應(yīng)用于臨床。但是由于注射或舌下給藥，通常會(huì)在給藥初期使血藥濃度迅速升高，并超過治療所需的劑量水平，而造成欣快感，并且，由于血藥水平很難維持在一個(gè)穩(wěn)態(tài)，從而使得該藥劑不能持續(xù)而有效的達(dá)到止痛效果。而相對(duì)來講，該藥的透皮制劑則具有藥物生物利用度高、避免重復(fù)給藥、可維持穩(wěn)定的血漿藥物治療濃度等優(yōu)點(diǎn)。
[0003]但是，由于丁丙諾啡具有相對(duì)較高的分子量(468)和高熔點(diǎn)，并且難溶于有機(jī)溶劑及水，使得該藥物在人體皮膚上的滲透性較差。所以在開發(fā)該藥物的透皮制劑過程中，如何提高活性藥物的透皮量已成為研發(fā)的關(guān)鍵技術(shù)所在。目前，國(guó)內(nèi)外已有多篇專利公開了使用不同的促滲劑來提高丁丙諾啡皮膚滲透量的專利技術(shù)。例如:美國(guó)專利US6264980中描述了應(yīng)用乙酰丙酸作為經(jīng)皮促滲劑，并與丙烯酸聚合物、聚乙烯吡咯烷酮按一定比例混合制得丁丙諾啡透皮貼劑，該貼劑在滲透量上確實(shí)有了顯著提高。但是，由于乙酰丙酸在常溫下為固態(tài)，所以在制備過程中必須將乙酰丙酸進(jìn)行過冷化處理，使其轉(zhuǎn)化為液態(tài)，然后才能應(yīng)用于貼片基質(zhì)中，但過冷化狀態(tài)在熱力學(xué)狀態(tài)中為不穩(wěn)定狀態(tài)，經(jīng)長(zhǎng)時(shí)間儲(chǔ)存或低溫條件會(huì)使乙酰丙酸結(jié)晶析出，從而導(dǎo)致活性藥物的滲透率下降。中國(guó)專利ZL01800283中則描述了應(yīng)用聚氧乙烯脫水山梨糖醇單脂肪酸酯和選自液體高級(jí)脂肪酸酯、液體多元醇、乳酸和甘油三乙酸酯的至少一個(gè)的混合物作為促滲劑的含丁丙諾啡的貼劑，該貼劑的藥物滲透量也有所提高。但是，其促滲劑含量較高(占粘結(jié)層總重的6% -50%),以如此高比例的促滲劑制得的貼劑，其力學(xué)性能勢(shì)必會(huì)大大降低，從而使貼劑產(chǎn)品不可避免的出現(xiàn)拉絲、溢膠等現(xiàn)象，其實(shí)用性會(huì)明顯下降。另一篇中國(guó)專利CN97117862中，描述了應(yīng)用一種脂肪酸單甘油酯作為促滲劑的丁丙諾啡經(jīng)皮吸收劑。但該貼劑制備工藝復(fù)雜，設(shè)備要求高，制備時(shí)間長(zhǎng)(有96小時(shí)加熱老化過程)，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。此外，目前國(guó)外市場(chǎng)已有丁丙諾啡貼劑產(chǎn)品上市，(商品名Transtec?，Napp Phamaceuticals Ltd公司生產(chǎn))，此貼片為五層結(jié)構(gòu)，即(I)、丁丙諾啡不能滲透的聚酯背襯層；(2)聚丙烯酸酯粘合層；(3)分離的聚酯層(對(duì)苯二酸乙二醇縮聚物)；(4)含丁丙諾啡、丁丙諾啡的溶劑、軟化劑和聚丙烯酸粘合劑的基質(zhì)層；(5)保護(hù)層。該五層結(jié)構(gòu)的貼片由于結(jié)構(gòu)復(fù)雜、面積大(當(dāng)活性藥物面積12.5cm2時(shí)，貼片面積約為30.6cm2)使得制備工藝繁瑣、生產(chǎn)上難于控制。
[0004]考慮到上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的實(shí)際問題，本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)過深入細(xì)致的研究，發(fā)現(xiàn)用特定的三種促滲劑與丙烯酸壓敏膠按一定比例混合可制得一種藥物滲透性、力學(xué)性能及制備工藝均優(yōu) 良的丁丙諾啡透皮貼劑。由此完成了本發(fā)明。
【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]一種丁丙諾啡透皮給藥系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含:
[0006](A)丙烯酸基粘 合劑組合物，其由以下物質(zhì)的摻混物組成:(i)丙烯酸類壓敏膠及(ii)聚丙烯酸樹脂；
[0007](B)促滲劑，其由甘油三乙酸酯、月桂氮酮及丙二醇組合而成；
[0008](C)活性藥物，丁丙諾啡。
[0009]其中所述丙烯酸壓敏膠(i)為含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸樹脂(ii)為Eudragit類聚丙烯酸樹脂。
[0010]本發(fā)明中所述的丙烯酸壓敏膠是指本【技術(shù)領(lǐng)域】?jī)?nèi)公知的一類采用丙烯酸及其衍生物共聚生成的高分子物質(zhì)，具有飽和碳?xì)渲麈満王セ鶄?cè)鏈，通過改變共聚單體和側(cè)鏈基團(tuán)可以獲得具有粘性的丙烯酸類壓敏膠。常用的單體有丙烯酸、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基乙酯、醋酸乙烯酯、2-羥乙基丙烯酸等化合物。本發(fā)明所使用的丙烯酸壓敏膠則是中國(guó)專利CN200410000394中所提及的丙烯酸基粘合劑組合物，該丙烯酸基粘合劑組合物至少包含一種組分(A)含(甲基)丙烯酰胺或其N、N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物和一種組分(B)含叔胺基或季銨基的(甲基)丙烯酸共聚物，該壓敏粘合劑可以裝載更多的活性藥物，提高藥物釋放量和穩(wěn)定釋放速率，并且對(duì)皮膚的刺激和致敏性等副作用小。
[0011]本發(fā)明中所使用的促滲劑是指本領(lǐng)域公知的一類能克服皮膚屏障作用、增加藥物透皮速度或增加藥物透皮量的物質(zhì)。其中月桂氮酮對(duì)親水性或疏水性藥物都能顯著增強(qiáng)透皮率，最佳使用濃度為0.5% _5%，與丙二醇協(xié)同作用效果更佳。
[0012]在本發(fā)明中，重要的是將甘油三乙酸酯、月桂氮酮和丙二醇合并使用，使?jié)B透效果明顯增加。如果促滲劑只選用三者中的一種，則滲透作用將明顯不足，而只選用其中兩種，則滲透作用也不能達(dá)到預(yù)期效果。此外，三種促滲劑的使用量(重量％ )分別為甘油三乙酸酯0.5% _4%、月桂氮酮0.1% -3%及丙二醇1% -5%，如果超出此范圍，則很難達(dá)到提高藥物滲透性且保持貼劑良好力學(xué)性能的綜合指標(biāo)。上述甘油三乙酸酯、月桂氮酮和丙二醇優(yōu)選含量(重量％ )分別是1% -4%,0.5% -1%和1% -4%。
[0013]本發(fā)明中的活性藥物丁丙諾啡優(yōu)選含量(重量％)為4%-18%。如果其使用量低于4%則透皮量則不能滿足該藥劑的治療有效量；相反的，如果使用量高于18%，則活性藥物的透皮量已不再有明顯的增加，所以從經(jīng)濟(jì)性的角度考慮是不合適的。本發(fā)明的活性藥物丁丙諾啡使用量更優(yōu)選的是6% -13%。
[0014]本發(fā)明中的貼片結(jié)構(gòu)為復(fù)合層結(jié)構(gòu)，包含背襯層、藥物儲(chǔ)庫(kù)層和保護(hù)層，其中藥物儲(chǔ)庫(kù)層包含活性藥物成分和粘合劑組合物及促滲劑。其加工工藝，首先是將藥物固體用有機(jī)溶劑溶解，再與促滲劑溶液混合，充分?jǐn)嚢枋够旌暇鶆颍瑢⑺没旌衔锛尤胝澈蟿┙M合物中，然后用均質(zhì)機(jī)測(cè)定上、中、下層藥物含量是否均勻。獲得均勻的膠質(zhì)后，用滾輪式或刮刀式等涂布機(jī)或手工涂布至背襯材料上，烘干，再與保護(hù)層壓合，沖切，包裝即得具三層結(jié)構(gòu)的貼片。該類貼片具有加工工藝簡(jiǎn)便、設(shè)備要求不高、使用方便等優(yōu)點(diǎn)。
[0015]本發(fā)明提供了一種藥物滲透性、力學(xué)性能及制備工藝均優(yōu)良的丁丙諾啡透皮貼劑。【具體實(shí)施方式】
[0016]下面通過實(shí)施例進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但實(shí)施例對(duì)本發(fā)明并不構(gòu)成任何限制。實(shí)施例中所使用的“ ％ ”為各組分在藥物儲(chǔ)庫(kù)層內(nèi)的“重量％ ”。
[0017]實(shí)施例1
[0018]取76.5g丙烯酸壓敏膠(干膠基)、8g Eudragit RS100、1.0g甘油三乙酸酯、0.5g月桂氮酮、4.0g丙二醇、IOg 丁丙諾啡和100g乙酸乙酯，混合攪拌2小時(shí)，使固體物質(zhì)全部溶解，蒸發(fā)損失的部分重新加乙酸乙酯補(bǔ)足。將上述溶液鋪在乙烯-醋酸乙烯共聚物微孔膜上，厚度為50um，在60°C下干燥2小時(shí)。用單層硅化PET聚酯膜復(fù)合。[0019]將得到的貼片切成面積為25cm2的規(guī)格，施用在脫毛小鼠背部，時(shí)間持續(xù)24小時(shí)。通過高效液相色譜測(cè)量在無毛鼠背部施用該貼片之前和24小時(shí)之后貼片中藥物的量計(jì)算藥物滲透性的百分?jǐn)?shù)。
[0020]實(shí)施例2至4，比較例I至4
[0021]按實(shí)施例1的方法制得貼片，其中所使用的促滲劑和丙烯酸壓敏膠的含量有所改變，如表1所示。
[0022]表1結(jié)果顯示，實(shí)施例1至4均表現(xiàn)出很好的藥物滲透性和優(yōu)良的持粘力、初粘力，其中實(shí)施例1效果最佳。另一方面，當(dāng)三種促滲劑只有一種或兩種合并使用時(shí)，其促滲效果會(huì)明顯降低，如比較例I至3 ;而當(dāng)不使用促滲劑時(shí)，則藥物滲透量更顯不足，如比較例4。
【權(quán)利要求】
1.一種丁丙諾啡透皮給藥系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包含: (A)丙烯酸基粘合劑組合物，其由以下物質(zhì)的摻混物組成:(i)丙烯酸類壓敏膠及(ii)聚丙烯酸樹脂； (B)促滲劑，其由甘油三乙酸酯、月桂氮酮及丙二醇組合而成； (C)活性藥物，丁丙諾啡。 其中所述丙烯酸壓敏膠(i)為含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物；所述聚丙烯酸樹脂(ii)為Eudragit類聚丙烯酸樹脂。
2.權(quán)利要求1的透皮給藥系統(tǒng)，其中各組分所占的重量比為:組分A占70%-95%，且i: ii = 10-1 ;組分 B 占 1%-12% ;組分 C 占 4%-18%。 2.權(quán)利要求1的透皮給藥系統(tǒng)，其中各組分所占的重量比為:組分A占80%-90%，且i: ii = 10-7 ;組分 B 占 4%-7% ;組分 C 占 6%-13%。
3.權(quán)利要求1的透皮給藥系統(tǒng)，按所有組分的重量計(jì)，其中包含0.5%-4%的甘油三乙酸酯、0.1% -3%的月桂氮酮及1% -5%的丙二醇。
4.權(quán)利要求1至3之任一項(xiàng)的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物由選自下列的單體共聚而成:(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸C1,烷基酯、丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、α -甲基丙烯酸、丙烯腈、甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺、異丁氧基甲基丙烯酰胺、甲氧基甲基丙烯酰胺、二氨基乙基甲基丙烯酸酯、N- 丁氧基甲基丙烯酰胺、二甲氨基乙基甲基丙烯酸、二乙氨基乙基甲基丙烯酸酯、二異丙基丙烯酰胺；和/或 所述 Eudragit 類聚丙烯酸樹脂選自Eudragit? L100、Eudragit? S100、Eudragit?RL100、Eudragit* RS100、Eudragit* E100、Eudragit* L100-55> Eudragit* E PO、Eudragit? RL PO、Eudragit? RS PO 及其混合物。
5.權(quán)利要求4的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述的含(甲基)丙烯酰胺或其N，N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物，由1% -5%丙烯酰胺、30% -40%丙烯酸丁酯、35% -50%丙烯酸2-乙基己酯、15% -25%乙酸乙烯酯和0.5% -2% α -甲基丙烯酸共聚而成。
6.權(quán)利要求1-5的透皮給藥系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)包含，基于所有組分的重量計(jì)，占70% -80% 的丙烯酸類壓敏膠，占 7% _9% 的Eudragit? RS100 或Eudragit? E100,占1% -4%的甘油三乙酸酯，占0.5% -1 %的月桂氮酮、占1% -4%的丙二醇以及占8% -12%的丁丙諾啡。
7.權(quán)利要求1的透皮給藥系統(tǒng)，其結(jié)構(gòu)由背襯層、藥物儲(chǔ)庫(kù)層及保護(hù)層組成，不包含速率控釋膜，其特征在于所述藥物儲(chǔ)庫(kù)層包含權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)透皮給藥系統(tǒng)中所述的組分。
【文檔編號(hào)】A61P29/00GK103893154SQ201210570734
【公開日】2014年7月2日 申請(qǐng)日期:2012年12月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月26日
【發(fā)明者】王樹明, 薛慧勇, 王麗, 錢品益, 潘悅, 宋莉, 王歷娟, 郭豐華, 石曉燕, 其他發(fā)明人請(qǐng)求不公開姓名 申請(qǐng)人:江蘇康倍得藥業(yè)有限公司