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含雌二醇的藥物組合物及其制備與應用的制作方法

文檔序號:1245075閱讀:321來源:國知局
含雌二醇的藥物組合物及其制備與應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種含雌二醇的藥物組合物及其制備與應用。該藥物組合物由(A)聚丙烯酸酯壓敏膠、(B)聚丙烯酸樹脂、(C)共聚維酮和(D)雌二醇組成,其中所述聚丙烯酸酯壓敏膠(A)為含(甲基)丙烯酰胺或其N,N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物;所述聚丙烯酸樹脂(B)為Eudragit類聚丙烯酸樹脂。含該藥物組合物的雌二醇透皮貼劑,雖未添加任何促滲劑,仍可以提供長達7天的近似恒定速率的藥物釋放。
【專利說明】含雌二醇的藥物組合物及其制備與應用
【技術(shù)領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含雌二醇的藥物組合物及其制備與應用。該藥物組合物由特定粘合劑組合物、共聚維酮和雌二醇按一定比例組合而成,含該組合物的透皮貼劑可以提供長達7天的近似恒定速率的藥物釋放。
【背景技術(shù)】
[0002]雌二醇(Estrodiol)是育齡婦女卵巢內(nèi)成熟濾泡分泌的一種天然雌激素,能促進和調(diào)節(jié)女性性器官及副性征的正常發(fā)育。婦女絕經(jīng)后,卵巢功能衰竭,雌二醇的生成幾乎停止,雌激素缺失,從而引起婦女圍絕經(jīng)期綜合征(Perimenopause syndrome),癥狀表現(xiàn)為:潮熱出汗、感覺異常、失眠、抑郁、眩暈、疲乏無力等。
[0003]近年來,隨著雌激素替代治療(Estrogen Replacement Therapy, ERT)概念的提出,人們意識到通過補充外源性雌激素藥物可以緩解婦女圍絕經(jīng)期綜合征癥狀(MckinlaySM et al.Maturitas,1992,14:103-105)。目前,雌激素替代治療已成為緩解婦女圍絕經(jīng)期綜合征癥狀的一個非常有價值的治療措施。其給藥途徑涉及口服、靜脈注射、透皮給藥等多種形式。其中,透皮給藥形式因其不經(jīng)過肝臟首過代謝,藥物利用率高、副作用小,因而更易為人們所接受。
[0004]全球首個上市的雌二醇透皮貼劑產(chǎn)品Estraderm TTS,采用膜控型儲庫結(jié)構(gòu),活性藥物雌二醇分散于乙醇和乙基纖維素形成的凝膠中構(gòu)成藥物貯庫,通過控釋膜控制雌二醇藥物的釋放以達到7天的控釋給藥。此外,US5223261公開了一種聚丙烯酸酯壓敏膠基質(zhì)的雌二醇骨架型貼劑,含有異丙基豆蘧酸酯與甘油月桂酸酯混合促透劑。CN1112421A公開了一種雌二醇周效透皮貼劑,采用月桂氮卓酮促透劑或含有月桂氮卓酮的混合促透劑。CN101627979A公開了一種雌二醇緩釋貼片,由上下兩層含雌二醇藥物的骨架層和中間的控釋膜組成,上下骨架層中含有控釋材料和混合透皮促進劑。
[0005]這些現(xiàn)有的雌二醇貼劑存在的問題有:1.采用貯庫膜控型或多層膜控骨架型技術(shù),使制備工藝更復雜,加工成本更高;2.采用促滲劑,雖然可以滿足7天長效透皮給藥,但是會增加皮膚刺激性,并影響藥物的穩(wěn)定性和貼劑的力學性能。
[0006]本發(fā)明人深入研究了現(xiàn)有雌二醇透皮給藥系統(tǒng)所存在的固有缺點。通過大量的實驗,發(fā)現(xiàn)采用具有特定官能團單體的聚丙烯酸酯壓敏膠與聚丙烯酸樹脂粘合劑組合物、共聚維酮以及雌二醇按特定比例組合而成的本發(fā)明藥物組合物,在不加入任何促滲劑的情況下,以其作為基質(zhì)層而制備的雌二醇透皮貼劑,可以提供長達7天的近似恒定速率的藥物釋放。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007]本發(fā)明提供一種含雌二醇的藥物組合物,由(A)聚丙烯酸酯壓敏膠、(B)聚丙烯酸樹脂、(C)共聚維酮和(D)雌二醇組成,其中所述聚丙烯酸酯壓敏膠(A)為含(甲基)丙烯酰胺或其N,N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物;所述聚丙烯酸樹脂(B)為Eudragit類聚丙烯酸樹脂,所述共聚維酮(C)為ISP公司生產(chǎn)的Plasdone S-630或Basf AG公司生產(chǎn)的 VA64。
[0008]本發(fā)明還提供該含雌二醇的組合物在制備含雌二醇的透皮貼劑方面的應用。
[0009]本發(fā)明還提供含雌二醇的透皮貼劑,其具有復合層結(jié)構(gòu),包含背襯層、基質(zhì)層及保護層。其特征在于,所述基質(zhì)層由(A)聚丙烯酸酯壓敏膠、(B)聚丙烯酸樹脂、(C)共聚維酮和(D)雌二醇組成,其中所述聚丙烯酸酯壓敏膠(A)為含(甲基)丙烯酰胺或其N,N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物;所述聚丙烯酸樹脂(B)為Eudragit類聚丙烯酸樹脂,所述共聚維酮(C)為Plasdone生產(chǎn)的8-630或Basf AG公司生產(chǎn)的VA64
[0010]在本發(fā)明藥物組合物中,按組合物重量計,優(yōu)選組分A和B所占重量比約為65%-95%,且A: B=約9-1 ;組分C所占重量比為2%-10% ;以及組分D所占的重量比約為 3% -25% 。
[0011 ] 在本發(fā)明藥物組合物的一個優(yōu)選實施方案中,按組合物的重量計,組分A所占的重量比約為60%-80% ;組分B所占的重量比約為12%-20% ;組分C所占的重量比約為4% -8% ;以及組分D所占的重量比約為4% -12%。
[0012]根據(jù)本發(fā)明藥物組合物的優(yōu)選實施方案,其中包含:基于組合物總重量計,約為60% -80%的含(甲基)丙烯酰胺為或其N,N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物、12% -20%的 Eudragit E100,4% -8%的共聚維酮 S630 以及 4% -12%的雌二醇。
[0013]另一方面,在所述本發(fā)明雌二醇透皮貼劑中,組分A和B在基質(zhì)層中所占的重量比約為65%-95%,其中A: B=約9-1 ;組分C所占重量比為2%-10%;以及組分D所占的重量比約為3% -25%。
[0014]在本發(fā)明雌二醇透皮貼劑的優(yōu)選實施方案中,其基質(zhì)層中包含:按基質(zhì)層總重量計,約為60% -80%的組分A ;約為12% -20%的組分B ;約為4% -8%的組分C ;以及約為4% -12%的組分D。
[0015]根據(jù)本發(fā)明雌二醇透皮貼劑的另一個優(yōu)選實施方案,其基質(zhì)層中包含:按基質(zhì)層總重量計,約為60% -80%的含(甲基)丙烯酰胺為或其N,N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物、12% -20%的Eudragit E100,4% -8%的共聚維酮S630以及4% -12%的雌二醇。
[0016]在本發(fā)明中,所述含(甲基)丙烯酰胺或其N,N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物【即,聚丙烯酸酯壓敏膠(A)】是以(甲基)丙烯酸和/或(甲基)丙烯酸酯和包括(甲基)丙烯酰胺或其N,N取代單體在內(nèi)的官能單體的自由基引發(fā)共聚而成的高分子物質(zhì),其單體選自(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸C1,烷基酯、丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、α -甲基丙烯酸、丙烯腈、甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺、異丁氧基甲基丙烯酰胺、甲氧基甲基丙烯酰胺、二氨基乙基甲基丙烯酸酯、N- 丁氧基甲基丙烯酰胺、二甲氨基乙基甲基丙烯酸、二乙氨基乙基甲基丙烯酸酯、二異丙基丙烯酰胺等。
[0017]在本發(fā)明中,所述含(甲基)丙烯酰胺或其N,N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物優(yōu)選由丙烯酰胺、丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯和α-甲基丙烯酸單體共聚而成,各單體的比例范圍優(yōu)選丙烯酰胺1% _5%、丙烯酸丁酯30% -40%、丙烯酸2-乙基己酯35% -50%、乙酸乙烯酯15% -25%和α -甲基丙烯酸0.5% _2%,特別優(yōu)選丙烯酰胺3.3-4.3%、丙烯酸丁酯32.6-33.6%、丙烯酸2-乙基己酯40.4-41.4%、乙酸乙烯酯20.5-21.5%和 α -甲基丙烯酸 0.7-1.7%。
[0018]本發(fā)明聚丙烯酸酯壓敏膠(A)在常溫下具有優(yōu)良的壓敏性和粘合性,以及較低的玻璃化溫度(_55°C -15°C )。本發(fā)明聚丙烯酸酯壓敏膠由于引入官能單體(甲基)丙烯酰胺,使共聚物分子之間產(chǎn)生了一定程度的交聯(lián),使其內(nèi)聚強度和粘合性能得到明顯提高。
[0019]所述聚丙烯酸酯壓敏膠可以采用本領域已知的技術(shù)制備,例如,按照常規(guī)方法(參見楊玉崑,《壓敏膠制品技術(shù)手冊》,化學工業(yè)出版社,2004年9月出版,260-261頁),將官能單體以外的單體及適量溶劑加到反應罐中,將引發(fā)劑(例如過氧化苯甲酰)、官能單體及適量溶劑加到滴液漏斗中,在氮氣氛下開始加熱攪拌,到72°C時開始滴加,關氮氣。維持反應溫度在72-78°C,引發(fā)劑滴加液在3小時內(nèi)滴完,再保溫2小時,保溫溫度為75-80°C,冷卻后過濾出料。
[0020]在本發(fā)明中,所述“聚丙烯酸樹脂”是指德國Evonik Degussa公司的Eudragit?(尤特奇)E、L、S、RL、RS、NE等型號商品,以及《中國藥典》2010年版二部收載的聚丙烯酸樹脂品種,有聚丙烯酸樹脂I1、II1、IV號(江蘇連云港市制碘廠)。例如,Eudragit?E是陽離子型的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯與兩種中性甲基丙烯酸酯的共聚物,Eudragit? RL和RS是含季銨的甲基丙烯酸酯與丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物,優(yōu)選Eudragit? L100、Eudragit?S100、Eudragit?RL 100、Eudragit? RS100、Eudragit*E100、Eudragit?LlOO-55'Eudragit? E PO、Eudragit? RL PO、Eudragit? RS PO 及其混合物,尤其優(yōu)選Eudragit? ElOO 或Eudragit? RS100o
[0021]本發(fā)明通過將 具有特定官能團單體的聚丙烯酸酯壓敏膠(A)與聚丙烯酸樹脂(B)組合,從而形成裝載量適宜且力學性能優(yōu)良的壓敏粘合劑組合物。在本發(fā)明中二者的優(yōu)選比例為A: B=約6:1。
[0022]本發(fā)明所使用的共聚維酮在透皮貼劑中作為穩(wěn)定劑使用,共聚維酮為乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯酯共聚物,合適的共聚維酮包括:ISP公司生產(chǎn)的S630,Basf AG公司生產(chǎn)的VA64 等。
[0023]通常為了提高藥物的透皮通量,會采用在貼劑中加入各種促滲劑,但是促滲劑常常對皮膚產(chǎn)生刺激性,而且在加入大量促滲劑時貼劑的力學性能會被破壞。因此,本發(fā)明人通過大量實驗,篩選出適合比例的本發(fā)明藥物組合物,使其在不加入任何促滲劑的情況下,依然能實現(xiàn)長達7天的近似恒定速率的雌二醇藥物釋放。
[0024]在本發(fā)明雌二醇透皮貼劑中,背襯層由本領域技術(shù)人員熟知的背襯材料例如鋁箔、聚對苯二甲酸二乙酯、聚乙烯或無紡布等構(gòu)成。
[0025]在本發(fā)明雌二醇透皮貼劑中,覆蓋于基質(zhì)層之上的保護層由本領域技術(shù)人員熟知的保護材料構(gòu)成,如聚酯、聚氯乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯等的薄膜,或者將上述薄膜進行常規(guī)釋放涂層處理,包括在直接與基質(zhì)層接觸的薄膜表面上涂覆硅氧烷樹脂或氟樹脂等。本發(fā)明透皮貼劑的保護層優(yōu)選表面涂覆有氟樹脂的聚酯薄膜。
[0026]本發(fā)明含雌二醇的透皮貼劑可采用本領域已知的技術(shù)制備,例如:
[0027]1、在合適的容器中,加入配方量的共聚維酮,然后加入一定量的乙醇,攪拌至溶解;
[0028]2、在上述溶液中,加入配方量的雌二醇藥物、聚丙烯酸酯壓敏膠、EudragitElOO和適量的乙酸乙酯溶劑,攪拌至混合均勻,放置至氣泡消失,然后涂布于背襯材料上;
[0029]3、移至烘箱中,于70度干燥I小時,去除揮發(fā)性溶劑,取出冷卻至室溫;
[0030]4、用防粘材料復合,最后沖切成一定形狀和面積的貼劑。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0031]圖1為實施例1-2 貼劑及比較例1-5貼劑中雌二醇藥物在0-168小時時間段內(nèi)的累積透皮釋放量(Q)-時間(t)曲線圖。
具體實施例
[0032]下面通過實施例進一步舉例說明本發(fā)明,但實施例對本發(fā)明不構(gòu)成任何限制。
[0033]實施例1:
[0034]在合適容器中加入0.31g共聚維酮S_630(ISP公司生產(chǎn))和8ml無水乙醇,混合攪拌至共S-630完全溶解,然后加入0.25g雌二醇(浙江仙琚制藥有限公司生產(chǎn)),再稱入12.35g含有40%固體含量的聚丙烯酸酯壓敏膠(其制備方法參見:楊玉崑,《壓敏膠制品技術(shù)手冊》,化學工業(yè)出版社,2004年9月出版,260-261頁),0.75g Eudragi t? ElOO (德國R6hm公司生產(chǎn))和25ml乙酸乙酯,混合攪拌均勻后,放置至起泡消失,然后以0.45mm膜厚涂布于防粘材料上,于烘箱中70度干燥I小時,取出待冷卻至室溫后,用防粘材料復合。
[0035]實施例2
[0036]米用實施例1方法,按下表實施例2所列各組分和含量制備貼劑。
[0037]比較例1-4
[0038]采用實施例1方法制備比較例1-4貼劑,比較例I貼劑不含E100,比較例2貼劑不含聚丙烯酸酯壓敏膠,比較例3貼劑含氮酮促透劑,比較例4含肉豆蘧酸異丙酯促透劑。
[0039]比較例5
[0040]為商業(yè)上可得到的雌二醇透皮貼劑產(chǎn)品Climara(美國Berlexlaboratories,Inc.生產(chǎn),規(guī)格為 2.85mg/9.375cm2)。
[0041]各貼劑含藥基質(zhì)層配方如表1所示。
[0042]貼劑的體外透皮試驗方法:
[0043]采用改進Franz透皮釋放池,以新鮮豚鼠背部皮膚為透皮屏障,接收介質(zhì)為10%乙醇水溶液。測得實施例1-2,比較例1-5貼劑雌二醇的0-168小時雌二醇的累積釋放量Q(ug/cm2),實施例1-2和比較例3,4的貼劑在0-168小時內(nèi)近似為零級透皮釋放,由J =Q/t計算透皮速率J。
[0044]表1
【權(quán)利要求】
1.含雌二醇的藥物組合物,由㈧聚丙烯酸酯壓敏膠、⑶聚丙烯酸樹脂、(C)共聚維酮和(D)雌二醇組成,其中所述聚丙烯酸酯壓敏膠(A)為含(甲基)丙烯酰胺或其N,N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物;所述聚丙烯酸樹脂(B)為Eudragit類聚丙烯酸樹脂。
2.權(quán)利要求1所述的藥物組合物,其中按組合物重量計,組分A和B所占重量比約為65%-95%,且A: B=約9-1 ;組分C所占重量比為2%-10% ;以及組分D所占的重量比約為 3% -25% ο
3.權(quán)利要求1所述的藥物組合物,其中按組合物的重量計,組分A所占的重量比約為60% -80% ;組分B所占的重量比約為12% -20% ;組分C所占的重量比約為4% -8% ;以及組分D所占的重量比約為4% -12%。
4.權(quán)利要求1至3之任一項所述的藥物組合物,其中所述含(甲基)丙烯酰胺或其N,N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物,由選自下列的單體共聚而成:(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸C1,烷基酯、丙烯酸2-乙基己酯、乙酸乙烯酯、α-甲基丙烯酸、丙烯腈、甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺、異丁氧基甲基丙烯酰胺、甲氧基甲基丙烯酰胺、二氨基乙基甲基丙烯酸酯、N- 丁氧基甲基丙烯酰胺、二甲氨基乙基甲基丙烯酸、二乙氨基乙基甲基丙烯酸酯、二異丙基丙烯酰胺;和/或所述Eudragit類聚丙烯酸樹脂選自EudragiL100,EudragiS100、Eudragit? RL100、Eudragit? RS100、Eudragit? E100、Eudragit? L100-55、tudrag+t? E P0> Eudragi t? RL PO、Eudragi t? RS PO 及其混合物。
5.權(quán)利要求4所述的藥物組合物,其中所述的含(甲基)丙烯酰胺或其N,N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物,由1% -5%丙烯酰胺、30% -40%丙烯酸丁酯、35% -50%丙烯酸2-乙基己酯、15% -25%乙酸乙烯酯和0.5% -2% α-甲基丙烯酸共聚而成。
6.權(quán)利要求1至3之任一項所述的藥物組合物,其中含有60%-80%的含(甲基)丙烯酰胺為或其Ν,Ν取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物、12%-20^^^EudragitE100、4%-8%的共聚維酮S630以及4% -12%的雌二醇。
7.權(quán)利要求4所述的藥物組合物,其中含有60%-80%的含(甲基)丙烯酰胺為或其N,N取代單體的(甲基)丙烯酸酯共聚物、12%-20%的Eudragit E100、4%-8%的共聚維酮S630以及4% -12%的雌二醇。
8.權(quán)利要求1-7之任一項的藥物組合物在制備雌二醇透皮方面的應用。
9.雌二醇透皮貼劑,其結(jié)構(gòu)包含背襯層、基質(zhì)層及保護層,其特征在于所述基質(zhì)層由權(quán)利要求1-7只任一項的藥物組合物構(gòu)成。
【文檔編號】A61P5/30GK103893189SQ201210570806
【公開日】2014年7月2日 申請日期:2012年12月26日 優(yōu)先權(quán)日:2012年12月26日
【發(fā)明者】王樹明, 薛慧勇, 王麗, 王賢勇, 錢品益, 張恩宏, 宋莉, 郭豐華, 石曉燕, 其他發(fā)明人請求不公開姓名 申請人:江蘇康倍得藥業(yè)有限公司
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