專(zhuān)利名稱(chēng)：胰高血糖素樣肽-1在制備1型糖尿病藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及胰高血糖素樣肽-1在I型糖尿病藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
腸促胰島素,是一組胃腸激素,主要由GLP-1 (glucagon-like peptide-1胰高血糖素樣妝 _1)和 GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide 葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽)組成。由于與靜脈注射葡萄糖相比，口服等量葡萄糖可促進(jìn)更多的胰島素分泌，因而作為腸降血糖作用的效應(yīng)物，GLP-1及GIP其作用得以顯現(xiàn)。2型糖尿病患者存在不同程度的GLP-1水平的減低，人為地提高體內(nèi)GLP-1水平，包括注射用GLP-1受體激動(dòng)劑和口服GLP-1降解酶DPP-1V抑制劑，可以很好的促進(jìn)胰島素分泌并促進(jìn)血糖穩(wěn)態(tài)維持，從 而達(dá)到治療糖尿病的目的。I型糖尿病的最佳治療措施就是終止針對(duì)胰島β -細(xì)胞破壞的自身免疫反應(yīng)及通過(guò)胰島細(xì)胞再生，抑制細(xì)胞凋亡以提高細(xì)胞數(shù)量，保存并提高自身胰島素分泌功能。免疫抑制劑在干預(yù)和治療初發(fā)I型糖尿病的臨床研究中發(fā)現(xiàn)其有保護(hù)殘存β-細(xì)胞功能作用，但其毒性效應(yīng)使其在臨床廣泛應(yīng)用受到限制。另有研究利用煙酰胺和腸外胰島素來(lái)治療I型糖尿病，但均未能終止I型糖尿病疾病的進(jìn)展。迄今為止，鮮有報(bào)道關(guān)于腸促胰島素制劑在I型糖尿病的使用，尤其是長(zhǎng)期臨床治療觀察。大多數(shù)爭(zhēng)議在于腸促胰島素制劑在I型糖尿病人群中無(wú)作用，學(xué)者們認(rèn)為腸促胰島素?zé)o法逆轉(zhuǎn)免疫介導(dǎo)的β-細(xì)胞損害。然而，至少在動(dòng)物模型中，這類(lèi)制劑可以保留β -細(xì)胞完整性和功能。如果人體內(nèi)研究可以證實(shí)這一點(diǎn)的話(huà)，那么對(duì)于臨床前期或是早期I型糖尿病患者，將值得考慮使用這類(lèi)藥物。I型糖尿病是患者體內(nèi)胰島β -細(xì)胞被廣泛破壞，致使患者出現(xiàn)胰島素絕對(duì)缺乏而出現(xiàn)的一種疾病。目前對(duì)I型糖尿病的發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)，認(rèn)為T(mén)細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫損傷同時(shí)B淋巴細(xì)胞對(duì)易感人群胰島β-細(xì)胞產(chǎn)生抗體。正常人體的血糖耐量控制需要由一定數(shù)目的胰島細(xì)胞分泌足夠的胰島素來(lái)實(shí)現(xiàn)。當(dāng)胰島細(xì)胞存留數(shù)目已低于一定閾值，I型糖尿病患者則出現(xiàn)臨床癥狀。臨床研究發(fā)現(xiàn)，這些初發(fā)臨床表現(xiàn)的I型糖尿病患者相對(duì)于正常人，這些患者體內(nèi)仍有20% -30 %胰島素分泌量,這提示I型糖尿病患者體內(nèi)有潛在可擴(kuò)增的胰島細(xì)胞體積。I型糖尿病患者在使用胰島素治療同時(shí)控制血糖后，殘存β-細(xì)胞功能提升，此現(xiàn)象稱(chēng)為“蜜月期”，此時(shí)有10% -20%患者可以在停用胰島素情況下控制血糖。然而，疾病并沒(méi)有停止進(jìn)展，細(xì)胞繼續(xù)遭受破壞。I型糖尿病患者在患病5年后，殘存胰島細(xì)胞功能下降至15%，同時(shí)C肽峰值下降至正常人群的5%-10%。殘存胰島素分泌對(duì)于I型糖尿病患者非常重要，因?yàn)椴粌H僅可以減少外源性胰島素用量，同時(shí)對(duì)于血糖控制相較于沒(méi)有殘存胰島素分泌功能的患者為佳。美國(guó)DCCT(糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn))的析因分析提示對(duì)于胰島細(xì)胞功能存留有助的治療并可以減少糖尿病并發(fā)癥。
基于以上認(rèn)識(shí)，I型糖尿病胰島β_細(xì)胞數(shù)目及功能的存留對(duì)于這些患者的治療及遠(yuǎn)期并發(fā)癥的防治有積極的意義。那么，任何一種可以保留殘存胰島細(xì)胞數(shù)目及功能、擴(kuò)增胰島β_細(xì)胞數(shù)量的治療手段將有應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在目前對(duì)GLP-1和I型糖尿病的相關(guān)認(rèn)識(shí)的基礎(chǔ)上，提供一種GLP-1藥物在制備治療I型糖尿病上的應(yīng)用。本發(fā)明涉及胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)在I型糖尿病藥物中的應(yīng)用。GLP-1是進(jìn)食后食物刺激小腸粘膜內(nèi)分泌L細(xì)胞分泌的一種激素，是腸促胰島素的一種。內(nèi)源性GLP-1分泌后很快被降解酶DPP-1V降解，因此在人體血漿中其半衰期只有1-2分鐘。GLP-1與胰島β -細(xì)胞的GLP-1受體(GLP-1R)結(jié)合產(chǎn)生生物學(xué)作用。本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)(1)調(diào)節(jié)血糖及控制體重。GLP-1增加葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌(也是葡萄糖依賴(lài)的)，抑制胃排空，降低食欲，增加飽足感。腸促胰島素在餐后胰島素分泌反應(yīng)中其效應(yīng)占到70%。(2) GLP-1能增強(qiáng)葡萄糖的生物合成從而增加細(xì)胞內(nèi)胰島素儲(chǔ)備。通過(guò)抑制快速和餐后胰高血糖素的分泌，使胰島素與胰高血糖素的比值符合生理穩(wěn)態(tài)。(3)誘導(dǎo)胰島β-細(xì)胞再生、增殖，抑制胰島β-細(xì)胞凋亡。在非自身免疫性糖尿病的體外研究和動(dòng)物模型提示腸促胰島素有擴(kuò)大胰島β-細(xì)胞體積的潛力，可能的機(jī)制包括增加核心轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)、刺激胰島再生和胰島β -細(xì)胞增殖、促進(jìn)胰島β -前體細(xì)胞分化、抑制胰島β -細(xì)胞凋亡。在I型和2型糖尿病動(dòng)物模型中均發(fā)現(xiàn)使用GLP-1治療后，糖尿病的進(jìn)展減緩，胰島素含量增高，促進(jìn)胰島β_細(xì)胞修復(fù)。(4)GLP-1可以抑制肝糖輸出和促進(jìn)外周組織葡萄糖的作用，以增加胰島素敏感性，且該作用不依賴(lài)對(duì)胰島素和胰高血糖素的分泌調(diào)節(jié)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例GLP_1制劑在治療I型糖尿病患者的應(yīng)用(1)控制空腹血糖。I型糖尿病患者持續(xù)注射GLP-1 (1. 2pmol/kg/min)達(dá)到血藥濃度，可以使空腹高糖水平由13. 4mmol/L降至10mmol/L,同時(shí)胰高血糖素濃度下降接近50%，胰島素水平只有輕度升高。(這一組患者在實(shí)驗(yàn)前的前一天晚上將中效胰島素劑量減50%以制造空腹血糖升聞的聞糖血癥)。另一組患者是規(guī)范膜島素治療且沒(méi)有空腹聞糖水平，注射GLP-1既不影響胰高血糖素濃度也不影響胰島素濃度，且血糖水平維持在平時(shí)8mmol/L 水平。(2)控制餐后血糖。在蜜月期和初發(fā)I型糖尿病患者對(duì)進(jìn)食仍有顯著的胰島素反應(yīng)，這可能和餐后完整的腸胰島軸調(diào)節(jié)血糖有關(guān)。對(duì)一組C肽陽(yáng)性患者試驗(yàn)中，在餐后不使用胰島素情況下注射GLP-l(1.2pmol/kg/min)可以使血糖降至正常平時(shí)水平。研究人員提出這可能和延緩胃排空和抑制餐后血糖水平有關(guān)。另一組C肽陰性患者試驗(yàn)中，同樣提示GLP-1對(duì)餐后血糖調(diào)節(jié)作用在于其抑制胃排空及降低以高血糖素水平。(3)改善胰島素抵抗。I型糖尿病患者，發(fā)病初期胰島素敏感性降低，但隨著血糖的控制敏感性趨向正常，但葡萄糖效力受損(指葡萄糖每秒抑制肝臟葡萄糖輸出和增加葡萄糖攝取)。Gutniak和他組員發(fā)注射GLP-1可以增加葡萄糖的利用。同時(shí),其他研究小組也發(fā)現(xiàn)使用GLP-1治療,胰島素敏感性增加。但目前所觀察到胰島素敏感性增加是和GLP-1治療有關(guān)還是因?yàn)轶w重減輕、血糖降低、胰高血糖素水平降低、攝食減少導(dǎo)致代謝改變相關(guān)。以上所述為本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，但本發(fā)明不應(yīng)該局限于該實(shí)施例所公開(kāi)的 內(nèi)容。所以凡是不脫離本發(fā)明所公開(kāi)的精神下完成的等效或修改，都落入本發(fā)明保護(hù)的范圍。
權(quán)利要求
1.胰高血糖素樣肽-1在制備I型糖尿病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了胰高血糖素樣肽-1在1型糖尿病藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于對(duì)已知物質(zhì)GLP-1開(kāi)辟了新用途，開(kāi)拓了一個(gè)新的應(yīng)用領(lǐng)域。本發(fā)明可以延緩糖尿病的發(fā)展進(jìn)程，增高胰島素含量，促進(jìn)胰島β-細(xì)胞修復(fù)增殖，增加胰島β-細(xì)胞體積，下調(diào)自身免疫反應(yīng)；GLP-1增加葡萄糖依賴(lài)的胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌(也是葡萄糖依賴(lài)的)，抑制胃排空，降低食欲，增加飽足感；GLP-1能增強(qiáng)葡萄糖的生物合成從而增加細(xì)胞內(nèi)胰島素儲(chǔ)備；誘導(dǎo)胰島β-細(xì)胞再生、增殖，抑制胰島β-細(xì)胞凋亡。
文檔編號(hào)A61K38/26GK103007254SQ20121057676
公開(kāi)日2013年4月3日 申請(qǐng)日期2012年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月26日
發(fā)明者寧光, 高捷, 顧衛(wèi)瓊, 王衛(wèi)慶 申請(qǐng)人:上海市內(nèi)分泌代謝病研究所