專利名稱：促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的含精氨酸、三七提取物的組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，能夠有效地用于心血管病防護疾病的預防和康復。
背景技術：
精氨酸是一種堿性氨基酸，人體的精氨酸來源于飲食、機體蛋白質的分解及內源性生成三部分。正常每天飲食中的精氨酸攝入量約5g，魚和堅果中含有豐富的精氨酸。以往認為精氨酸是非必需氨基酸，但是在某些特殊疾病如膿毒癥時，其數(shù)量不能滿足機體的需求，故又將其稱為條件必需氨基酸。體內通常以具有生理活性的左型精氨酸(L-Arginine，L-Arg)的形式來發(fā)揮其生物學功能，其代謝主要有兩種途徑一是直接或間接參與尿素循環(huán)，即在精氨酸酶作用下，分解為鳥氨酸和尿素，在體內產(chǎn)生的氨的脫毒過程中發(fā)揮重要作用；二是參與機體Arg/ΝΟ途徑，即在一氧化氮合酶(NOS)作用下，分解為等分子的瓜氨酸和NO。其中NO是一種血管舒張因子，可通過作用于cGMP(鳥苷酸環(huán)化酶)引起平滑肌松弛，血管擴張，血壓降低并抑制血小板聚集、粘附。對于第一種代謝途徑，鹽酸精氨酸((化學名稱為L-2-氨基-5-胍基戊酸鹽酸鹽)藥物本身P H值為3. O 5. 0，臨床上正是利用鹽酸精氨酸溶液的酸性治療代謝性堿中毒，而給藥方式都是靜脈滴注。對于第二種代謝途徑，因此，精氨酸通過L-Arg/NO代謝途徑轉變成NO，對防治高血壓、動脈粥樣硬化等一系列心血管疾病起到十分重要的作用?？蒲姓撐膱蟮懒?，精氨酸其生理作用包括，由口服攝入精氨酸引起的血管舒張(《Journal of the AmericanCollege of Cardiology)),《美國心臟病學雜志》,2000, vol. 35, p. 706-713),抑制血壓升高(((Laboratory Investigation y》，《實驗室研究》，1993, vol. 68, ρ· 174-184),性功能的改善《非BJU International》，《英國國際泌尿學雜志》，，1999, vol. 83, ρ· 269-273)等。因此，精氨酸已經(jīng)被用于促進一氧化氮生成的藥品、功能性食品，并用于心血管病防護病人的治療和保健，其使用方式都是采用口服，劑型是固體制劑?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，老年心血管疾病患者常出現(xiàn)肝腎功能 不全甚至肝腎功能衰竭，長期過量使用精氨酸可能會加重肝腎負擔。此時機體參與精氨酸代謝的精氨酸酶和精氨酸脫羧酶活性下降，而一氧化氮合酶(NOS)活性上升，補充的精氨酸可能造成機體產(chǎn)生過多的一氧化氮(NO)，造成細胞損害和免疫應激，不利于維護機體內環(huán)境穩(wěn)定。國內研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)L-精氨酸在治療老年慢性心力衰竭出現(xiàn)尿素氮明顯升高(《L-精氨酸治療老年慢性心力衰竭的療效及安全性初探》，《四川醫(yī)學》，2004年7月，第25卷，第7期))。因此，加拿大營養(yǎng)指南不推薦危重患者使用精氨酸，尤其是膿毒癥的非外科患者(《膿毒癥中精氨酸代謝變化及應用的研究進展》，《廣東醫(yī)學》，2009年6月，第30卷，第6期)。因此，精氨酸是條件必需氨基酸，就第二種代謝途徑而言，低劑量的NO具有改善組織血供、降低血小板黏附、抑制炎性反應、促進蛋白質合成和加速創(chuàng)面修復等有益作用。而高劑量的NO在激活免疫細胞的同時，可誘導產(chǎn)生大量炎性介質和自由基，促進炎性反應，加重組織損傷。對于老年心血管疾病患者而言，一氧化氮作用的多樣性使疾病預防和臨床治療上精氨酸具有“雙刃劍”作用，使用恰當能改善治療效果，使用不當，反而加重損害，適得其反，因此，疾病預防和臨床治療上，在使用的時候需要采用特定的物質來抑制炎性介質和自由基的大量產(chǎn)生，來抑制尿素氮，保持氮平衡，同時保留一氧化氮的改善組織血供、降低血小板黏附的活力。技術方案本發(fā)明的目的是提供用于促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，它能夠有效地用于心血管病防護疾病的預防和康復，能抑制尿素氮，保持氮平衡。促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，含有精氨酸、三七提取物。 促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，含有精氨酸、三七提取物、瓜氨酸。促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，含有精氨酸、三七提取物、瓜氨酸、?；撬?、維生素C、維生素E、葉酸。促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，含有精氨酸、三七皂苷、瓜氨酸、?；撬?、維生素C、維生素E、葉酸。促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，含有精氨酸、三七黃酮、瓜氨酸、?；撬帷⒕S生素C、維生素E、葉酸。促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，含有精氨酸、三七多糖、瓜氨酸、?；撬帷⒕S生素C、維生素E、葉酸。促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，含有精氨酸、三七皂苷、三七黃酮、瓜氨酸、?；撬?、維生素C、維生素E、葉酸。促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，含有精氨酸、三七皂苷、三七多糖、瓜氨酸、?；撬帷⒕S生素C、維生素E、葉酸。促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，含有精氨酸、三七皂苷、三七黃酮、三七多糖、瓜氨酸、?；撬?、維生素C、維生素E、葉酸。促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，含有精氨酸、三七皂苷R1、三七皂苷Rgl、三七皂苷Rd、三七皂苷Re、三七皂苷bl、三七皂苷E、三七皂苷H、三七皂苷M、瓜氨酸、?；撬?、維生素C、維生素E、葉酸。促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，含有精氨酸、三七皂苷R1、三七皂苷Rgl、三七皂苷RcU三七皂苷Re、三七皂苷bl、三七皂苷E、三七皂苷H、三七皂苷M、三七黃酮、瓜氨酸、?；撬?、維生素C、維生素E、葉酸。促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，含有精氨酸、三七皂苷R1、三七皂苷Rgl、三七皂苷RcU三七皂苷Re、三七皂苷bl、三七皂苷E、三七皂苷H、三七皂苷M、三七多糖、瓜氨酸、?；撬?、維生素C、維生素E、葉酸。促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，含含有2-10g精氨酸、
2.5-10mg三七皂苷Rl、0· 5-10mg三七皂苷Rgl、0· 5-10mg三七皂苷Rd、0.1-1Omg三七皂苷Re,O.1-1Omg三七皂苷bl、200-1000mg三七多糖、O. 5_10g瓜氨酸、2. 8_10g牛磺酸、2. 6-10g維生素c、0. 6-10g維生素Ε、2· 5-10mg葉酸。促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，含含有2-10g精氨酸、
2.5-10mg三七皂苷Rl、0· 5-10mg三七皂苷Rgl、0· 5-10mg三七皂苷Rd、0.1-1Omg三七皂苷Re,O.1-1Omg三七皂苷bl、0.1-1Omg三七皂苷E、0.1-1Omg三七皂苷H、0.1-1Omg三七皂苷M、200-1000mg三七多糖、O. 5_10g瓜氨酸、2. 8_10g牛磺酸、2. 6_10g維生素C、0. 6_10g維生素 Ε、2· 5-10mg 葉酸。促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，含含有2-10g精氨酸、1-1Omg三七黃酮、200-1000mg三七多糖、O. 5-10g瓜氨酸、2. 8-10g牛磺酸、2. 6-10g維生素C、O. 6-10g 維生素 E、2. 5-10mg 葉酸。促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，含含有2-10g精氨酸、
2.5-10mg三七皂苷Rl、0· 5-10mg三七皂苷Rgl、0· 5-10mg三七皂苷Rd、0.1-1Omg三七皂苷Re,O.1-1Omg三七皂苷bl、0.1-1Omg三七皂苷E、0.1-1Omg三七皂苷H、0.1-1Omg三七皂苷M、1-1Omg三七黃酮、200-1000mg三七多糖、O. 5-10g瓜氨酸、2. 8-10g牛磺酸、2. 6-10g維生素 C、0. 6-10g 維生素 Ε、2· 5-10mg 葉酸。本發(fā)明中使用的瓜氨酸和精氨酸可以是L-型、D-型和DL-型中的任何形式，優(yōu)選L-型。本發(fā)明的口服制劑的劑型包括片劑、粉劑、顆粒劑、乳液、糖漿、膠囊等，優(yōu)選為粉齊U、片劑和顆粒劑。本發(fā)明的口服制劑的添加劑包括賦形劑、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、分散劑、懸浮劑、乳化劑、稀釋劑、緩沖劑、抗氧化劑、抑菌劑、矯味劑、香料、著色劑等。賦形劑可以添加糖類例如乳糖、白糖、葡萄糖、蔗糖、甘露糖醇、山梨糖醇等，淀粉例如土豆、小麥、玉米等，無機物例如碳酸鈣、硫酸鈣、碳酸氫鈉、氯化鈉等，植物粉末(甘 草，黃龍膽粉等)等。崩解劑例如淀粉、瓊脂、明膠粉、結晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、碳酸鈣、碳酸氫鈉、藻酸鈉等， 潤滑劑例如硬脂酸鎂、滑石粉、氫化植物油、聚乙二醇、硅油等，黏合劑例如聚乙烯醇、羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素、明膠、淀粉膠溶液等，表面活性劑例如脂肪酸酯等，增塑劑例如甘油等。香料例如草莓香料、薄荷等。本發(fā)明的劑型是盒裝或套裝形式。本發(fā)明的劑型是口服制劑，本發(fā)明的產(chǎn)品，其用于如下用途的藥物的制備本發(fā)明的產(chǎn)品，其用于用于促進血液流動。本發(fā)明的產(chǎn)品，其用于預防或改善由血液流動降低引起的癥狀。本發(fā)明的產(chǎn)品，其用于由血液流動降低引起的癥狀是肩膀僵硬、怕冷、勃起功能障礙的至少一種癥狀。 本發(fā)明的產(chǎn)品，其用于抑制血氨水平提高。本發(fā)明的產(chǎn)品，其用于抑制尿素氮，清除自由基，保持氮平衡。
本發(fā)明的產(chǎn)品，其用于增強耐缺氧和抗疲勞能力。本發(fā)明的產(chǎn)品，其用于心血管病防護疾病的預防和康復.本發(fā)明的產(chǎn)品，其用于降低血壓·發(fā)明效果因為本發(fā)明能夠有效地促進血液流動，安全性提高，有效預防副作用癥狀的發(fā)生。盡管本發(fā)明的口服制劑用于攝入或給藥的劑量和給藥頻率依賴于給藥形式、給藥對象的年齡、體重等而變化，但瓜氨酸或其鹽和精氨酸或其鹽的總量，對于成年人每天來說，以游離瓜氨酸和精氨酸計，一般為2mg 20g,優(yōu)選為2mg IOg,特別優(yōu)選為200mg 5g，一般一天一次到分幾次給藥。此外，盡管用藥時間沒有具體限制，但一般為I天 I年， 優(yōu)選為I周 3個月。由于本發(fā)明采用了精氨酸和三七提取物的復方制劑，降低了游離瓜氨酸和精氨酸計的成年人的用量防止由長期過量使用精氨酸導致的肝腎負擔。本發(fā)明采用的三七多糖、三七黃酮、三七皂苷按照本領域的常規(guī)技術制備，能有效的減少添加劑的使用，節(jié)省了成本，比不采用三七多糖、三七黃酮的產(chǎn)品，本發(fā)明產(chǎn)品提高了制劑的穩(wěn)定性，保質期延長了 35%，瓜氨酸、精氨酸、三七皂苷的穩(wěn)定性增強了 25%，不容易分解。
具體實施例方式具體實施例1促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，含含有2g精氨酸、2. 5mg三七皂苷R1、0. 5mg三七皂苷Rgl、0. 5mg三七皂苷Rd、0.1mg三七皂苷Re、0.1mg三七皂苷bl、200mg三七多糖、O. 5g瓜氨酸、2. 8g?；撬帷?. 6g維生素C、0. 6g維生素Ε、2· 5mg葉酸。將以上粉末100g，與蔗糖脂肪酸酯5g、磷酸鈣2g、二氧化硅O. 2g混合并攪拌，干燥，滅菌，既得。還可以將將獲得的混合物填充到硬質膠囊中以制造硬膠囊。硬膠囊的表面用玉米蛋白溶液涂層，制造腸溶膠囊。還可以將將獲得的混合物壓片。具體實施例2促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，含含有2g精氨酸、Img三七黃酮、200mg三七多糖、O. 5g瓜氨酸、2. 8g?；撬?、2. 6g維生素C、0. 6g維生素Ε、2· 5mg葉酸。將以上粉末100g，與蔗糖脂肪酸酯5g、磷酸鈣2g、二氧化硅O. 2g混合并攪拌，干燥，滅菌，既得。還可以將將獲得的混合物填充到硬質膠囊中以制造硬膠囊。 硬膠囊的表面用玉米蛋白溶液涂層，制造腸溶膠囊。還可以將將獲得的混合物壓片。具體實施例3促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，含含有2g精氨酸、2. 5mg三七皂苷R1、0. 5mg三七皂苷Rgl、0. 5mg三七皂苷Rd、0.1mg三七皂苷Re、0.1mg三七皂苷bl、
O.1mg三七皂苷Ε、0· Img三七皂苷Η、0· Img三七皂苷M、Img三七黃酮、200mg三七多糖、O. 5g瓜氨酸、2. 8g牛磺酸、2. 6g維生素C、0. 6g維生素Ε、2· 5mg葉酸。將以上粉末100g，與蔗糖脂肪酸酯5g、磷酸鈣2g、二氧化硅O. 2g混合并攪拌，干燥，滅菌，既得。還可以將將獲得的混合物填充到硬質膠囊中以制造硬膠囊。硬膠囊的表面用玉米蛋白溶液涂層，制造腸溶膠囊。還可以將將獲得的混合物壓片。具體實施例4促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，含含有2g精氨酸、2. 5mg三七皂苷R1、0. 5mg三七皂苷Rgl、0. 5mg三七皂苷Rd、0.1mg三七皂苷Re、0.1mg三七皂苷bl、 O.1mg三七皂苷E、0.1mg三七皂苷H、0.1mg三七皂苷M、200mg三七多糖、O. 5g瓜氨酸、2. 8g?；撬?、2. 6g維生素C、0. 6g維生素Ε、2· 5mg葉酸。將以上粉末100g，與蔗糖脂肪酸酯5g、磷酸鈣2g、二氧化硅O. 2g混合并攪拌，干燥，滅菌，既得。還可以將將獲得的混合物填充到硬質膠囊中以制造硬膠囊。硬膠囊的表面用玉米蛋白溶液涂層，制造腸溶膠囊。還可以將將獲得的混合物壓片。具體實施例5促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，含含有2g精氨酸、2. 5mg三七皂苷R1、0. 5mg三七皂苷Rgl、0. 5mg三七皂苷Rd、0.1mg三七皂苷Re、0.1mg三七皂苷bl、O.1mg三七皂苷Ε、0· Img三七皂苷Η、0· Img三七皂苷M、Img三七黃酮、200mg三七多糖、O. 5g瓜氨酸、2. 8g?；撬?、2. 6g維生素C、0. 6g維生素Ε、2· 5mg葉酸。將以上粉末100g，與蔗糖脂肪酸酯5g、磷酸鈣2g、二氧化硅0. 2g混合并攪拌，干燥，滅菌，既得。還可以將將獲得的混合物填充到硬質膠囊中以制造硬膠囊。硬膠囊的表面用玉米蛋白溶液涂層，制造腸溶膠囊。還可以將將獲得的混合物壓片。具體實施例6正常組取10只10周齡雄性SD正常大鼠(220-240克)，將導管留置于正常大鼠的頸靜脈中。模型組50只10周齡雄性SD (220-240克)建立異丙腎上腺素誘導心肌缺血損傷模型(〈異丙腎上腺素誘導心肌缺血損傷模型的研究進展 >，〈醫(yī)學綜述>，2010年23期)。將導管留置于模型大鼠的頸靜脈中。模型大鼠和正常大鼠都預先飼養(yǎng)3天，平均分成組。在未禁食條件下，給第I組正常大鼠口服L-精氨酸，400mg/kg。在未禁食條件下，給第2組模型大鼠口服L-精氨酸，400mg/kg。在未禁食條件下，給第3組模型大鼠同時口服L-精氨酸+L-瓜氨酸，其中L-精氨酸和L-瓜氨酸經(jīng)換算之后為400mg/kg和100mg/kg。給第4-6組模型大鼠口服具體實施例1-3的不含有制劑輔料的粉末，其中L-精氨酸和L-瓜氨酸經(jīng)換算之后為400mg/kg和100mg/kg。
在服藥前，以及服藥后30分鐘、1、2、4、8小時，從頸靜脈收集血液。將血液收集在其中含有事先分配的1%肝素的1. 5mL管中，并離心(12000rpm，10min，4°C )以得到血漿。然后，加入與血漿同樣量的3%磺基水楊酸并混合，將混合物在冰上靜置I小時并離心(12000rpm，10min，4°C)，以給脫蛋白的血漿作為分析用樣品。用于分析的樣品中的L-精氨
酸的含量。在服藥前，以及服藥后30分鐘、1、2、4、8小時，收集尿液，檢測尿素氮的含量。8小時之后，隨后經(jīng)腹主動脈抽血，分2管分別收集血漿和血清。全部大鼠處死，開胸，摘取心臟，在4°C生理鹽水中洗去血潰，吸干多余水分，稱量心臟質量。做病理的心臟放入4%多聚甲醛固定；切下部分左心室前壁心肌，按重量比1: 9加入生理鹽水制備10%勻漿，3000r/min，4°C 離心去上清待測。測超氧化物歧化酶(S0D)、丙二醛(MDA)、總抗氧化能力(T-AOC)。結果分析第4-6組中給予了具體實施例1-3的產(chǎn)品，與第2組和第3組相比，精氨酸的最大藥物濃度(Cniax)顯著提高。精氨酸的血液濃度-時間曲線下面積的顯著增加。尿素氮的最大藥物濃度(Cmax)顯著降低和最大藥物濃度時間(Tmax)縮短。尿素氮的血液濃度-時間曲線下面積的顯著縮小。第4-6組中給予了具體實施例1-3的產(chǎn)品，與第I組相比，尿素氮的最大藥物濃度(Cfflax)沒有明顯升高，尿素氮的血液濃度-時間曲線下面積沒有明顯升高。該實驗表明，本發(fā)明的產(chǎn)品可有效提高血液精氨酸水平，預防血氨水平升高所引起的各種不同癥狀。精氨酸濃度的變化
權利要求
1.促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，含有精氨酸、三七提取物。
2.促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，含有精氨酸、三七提取物、瓜氨酸。
3.促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，含有精氨酸、三七提取物、瓜氨酸、?；撬帷⒕S生素C、維生素E、葉酸。
4.促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，含有精氨酸、三七皂苷、瓜氨酸、 ?；撬帷⒕S生素C、維生素E、葉酸。
5.促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，含有精氨酸、三七黃酮、瓜氨酸、 ?；撬帷⒕S生素C、維生素E、葉酸。
6.促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，含有精氨酸、三七多糖、瓜氨酸、 ?；撬帷⒕S生素C、維生素E、葉酸。
7.促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，含有精氨酸、三七皂苷、三七黃酮、瓜氨酸、?；撬?、維生素C、維生素E、葉酸。
8.促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，含有精氨酸、三七皂苷、三七多糖、瓜氨酸、?；撬?、維生素C、維生素E、葉酸。
9.促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的組合物，含有精氨酸、三七皂苷、三七黃酮、三七多糖、瓜氨酸、?；撬?、維生素C、維生素E、葉酸。
全文摘要
本發(fā)明提供了促進一氧化氮生成的用于心血管病防護的含精氨酸、三七提取物的組合物。本發(fā)明的產(chǎn)品能抑制尿素氮，清除了自由基，保持了氮平衡，極大地一氧化氮的改善組織血供、降低血小板黏附的活力，能有效地用于心血管疾病的預防和康復。
文檔編號A61K36/258GK103006730SQ20121058490
公開日2013年4月3日 申請日期2012年12月31日 優(yōu)先權日2012年12月31日
發(fā)明者張奕華, 丁家宜, 潘珂, 趙明強 申請人:丁家宜