專利名稱：一種可降解樹(shù)枝狀大分子磁共振造影劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及磁共振造影劑領(lǐng)域，具體涉及一種可降解樹(shù)枝狀大分子磁共振造影劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
核磁共振成像(MRI)作為一種重要的醫(yī)學(xué)成像技術(shù)，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于人體的各組織器官的造影診斷中。通過(guò)使用造影劑的輔助成像，使得它對(duì)檢測(cè)組織壞死、局部缺血和各種惡性病變及腫瘤等具有很高的分辨率，并且具有無(wú)毒、無(wú)放射性損傷且靈敏度高等一系列特點(diǎn)。將金屬螯合劑接在大分子骨架上，增加其體內(nèi)循環(huán)時(shí)間和馳豫率，并可通過(guò)超通透和滯留(EPR)效應(yīng)主動(dòng)或被動(dòng)地靶向癌組織，能夠提高造影劑的造影效果(Kopecek，J.;Kopeckova, P. ;Minko, T. ; Lu, Z. R. ; Peterson, C. Μ. , Water soluble polymers in turnor targeted delivery. Journal of Controlled Release 2001，74(1-3)，147-158.)。中國(guó)專利申請(qǐng)CN200510029604. X中報(bào)道了以一種端醛基聚氧乙烯_ 二乙三胺五乙酸嵌段聚合物及其合成方法，制備出一種磁共振成像用的高分子造影劑，其制備工藝是，先將二異氰酸酯與端羥基的聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物反應(yīng)，制得端異氰酸酯基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物，再將制得的聚合物與羥基醛化合物反應(yīng)，制得端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物粗制品，最后提純制得端醛基聚氧乙烯-二乙三胺五乙酸嵌段聚合物。中國(guó)專利ZL200610117654. 8中報(bào)道了一種肝靶向性高分子磁共振成像造影劑及其合成方法，其以α，β-聚[(2-胺乙基)-L-天冬酰胺]為主鏈，以半乳糖為靶向基團(tuán)，二乙三胺五乙酸/L-酪氨酸甲酯衍生物為Gd3+配體，合成了一種具有肝靶向性的、生物可降解的高分子磁共振成像造影劑；該造影劑的毒性較低，生物相容性好，馳豫率優(yōu)于商 用小分子造影劑；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，與市售小分子造影劑相比，其在肝部組織增強(qiáng)作用為市售小分子造影劑(釓噴酸葡胺)的3倍；在肝部組織的停留時(shí)間大于24小時(shí)，比商用小分子造影劑在肝部停留時(shí)間長(zhǎng)18小時(shí)。但是，這類線性高分子造影劑，存在分子量難以控制且分布較寬，造影效率低等缺點(diǎn)，限制了其臨床應(yīng)用(Hisata ;Kobayasbi ；Martin ；W. BrecbbieljDwndrimer-based M acrom olecular MRI ContrastAgents:Characteristics and Application. Molecular Imaging2003，2，1-10.)。中國(guó)專利ZL200910100118.0中公開(kāi)了一種聚酯樹(shù)枝狀大分子的合成方法，通過(guò)丙烯酰氧基甲基丙酸乙酯(MAEA)和半胱胺交替反應(yīng)得到一種聚酯樹(shù)枝狀大分子。此類聚酯樹(shù)枝狀大分子具有合成簡(jiǎn)單，分子量分布單一，而且能夠在快速水解。如能拓展其應(yīng)用將具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)普通樹(shù)枝狀大分子造影劑的不可降解和毒性問(wèn)題，提供了一種可降解的樹(shù)枝狀大分子磁共振造影劑及其制備方法，采用聚酯樹(shù)枝狀大分子與釓金屬螯合物鍵合，得到可降解的樹(shù)枝狀大分子磁共振造影劑，操作簡(jiǎn)便，適于工業(yè)化生產(chǎn)。一種可降解樹(shù)枝狀大分子磁共振造影劑，是以聚酯樹(shù)枝狀大分子為骨架，外圍末端基團(tuán)連接釓的螯合物，結(jié)構(gòu)如式I所示
權(quán)利要求
1.一種可降解樹(shù)枝狀大分子磁共振造影劑，其特征在于，是以聚酯樹(shù)枝狀大分子為骨架，外圍末端基團(tuán)連接釓的螯合物，結(jié)構(gòu)如式I所示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可降解樹(shù)枝狀大分子磁共振造影劑的制備方法，其特征在于，包括 將帶雙鍵的聚酯樹(shù)枝狀大分子與半胱胺反應(yīng)，得到第一代帶胺基的樹(shù)枝狀大分子，或者將帶雙鍵的聚酯樹(shù)枝狀大分子依次與半胱胺和丙烯酰氧基甲基丙酸乙酯重復(fù)反應(yīng)1-4次，分別得到第二代至第五代帶胺基的樹(shù)枝狀大分子，再將第一代至第五代帶胺基的樹(shù)枝狀大分子與經(jīng)N，N- 二環(huán)己基碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺活化的外圍鍵接螯合物反應(yīng)，得到樹(shù)枝狀大分子配體，然后將該樹(shù)枝狀大分子配體與三乙酸釓絡(luò)合，得到可降解樹(shù)枝狀大分子磁共振造影劑； 所述的帶雙鍵的聚酯樹(shù)枝狀大分子的結(jié)構(gòu)如式Gl所示
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述的帶雙鍵的聚酯樹(shù)枝狀大分子的制備方法包括將三(2-氨基乙基)胺和丙烯酰氧基甲基丙酸乙酯反應(yīng)，得到帶雙鍵的聚酯樹(shù)枝狀大分子。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，三(2-氨基乙基)胺和丙烯酰氧基甲基丙酸乙酯在50°C ±5°〇油浴反應(yīng)4811±211。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，經(jīng)N，N-二環(huán)己基碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺活化的外圍鍵接螯合物的制備包括將N，N- 二環(huán)己基碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺分別溶于乙腈中，冰浴滴加入二乙三胺五乙酸乙腈溶液中反應(yīng)，過(guò)濾除去N，N-二環(huán)己基碳二亞胺，除去乙腈，剩余物溶于二甲基亞砜，制得活化的外圍鍵接螯合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，冰浴滴加入二乙三胺五乙酸乙腈溶液中于 18°C -35°C反應(yīng) 8h-10h。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，第一代至第五代帶胺基的樹(shù)枝狀大分子與經(jīng)N，N- 二環(huán)己基碳二亞胺和N-羥基琥珀酰亞胺活化的外圍鍵接螯合物于180C -35°C反應(yīng) 12h-15h。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的可降解樹(shù)枝狀大分子磁共振造影劑的應(yīng)用，其特征在于，所述的可降解樹(shù)枝狀大分子磁共振造影劑在作為或制備核磁共振成像造影劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種可降解樹(shù)枝狀大分子磁共振造影劑及其制備方法。該造影劑以可生物降解的樹(shù)枝狀大分子為骨架，連接小分子釓螯合物，形成樹(shù)枝狀大分子磁共振造影劑。這種造影劑的弛豫率可達(dá)17.4mM-1·s-1，明顯高于普通造影劑的弛豫率，它具有更好的MRI的造影效果，并且可以通過(guò)大分子造影劑的超通透和滯留效應(yīng)富集在腫瘤組織中，提高M(jìn)RI的靈敏度，提升早期癌癥的診斷水平。另外，該造影劑能夠在體內(nèi)能酯酶的催化下水解逐步排除體外，避免由于釓在體內(nèi)累積產(chǎn)生毒性。該造影劑制備方法，操作簡(jiǎn)單，易于控制，適于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。
文檔編號(hào)A61K49/12GK103055328SQ20121058509
公開(kāi)日2013年4月24日 申請(qǐng)日期2012年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月28日
發(fā)明者唐建斌, 申有青, 李亭亭, 隋梅花 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)