專利名稱：溶致液晶的前體混懸液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，更具體地，本發(fā)明涉及一種溶致液晶的前體混懸液及其制備方法。
背景技術(shù)：
一些治療周期長(zhǎng)、用藥頻繁的局部疾病，例如癌癥、黏膜疾病、皮膚疾病等，其治療通常采用傳統(tǒng)的全身給藥方式(口服或注射)，通過血液循環(huán)將藥物輸送至病灶部位發(fā)揮藥效。這種給藥途徑雖然簡(jiǎn)單易行，不可避免的缺陷就是首過效應(yīng)或者全身性的不良反應(yīng)。尤其對(duì)于需要長(zhǎng)期用藥的這些病患來說，頻繁用藥也是極為不便的。相比于全身給藥，局部給藥可以很大程度上避免首過效應(yīng)和不良反應(yīng)，具有了一定優(yōu)勢(shì)，但是目前尚未有一種局部給藥體系，既可以包載較高的藥物劑量，又能在病灶部位長(zhǎng)期停留并局部緩釋藥物，來減少用藥次數(shù)。目前有很多采用可生物降解材料的局部給藥制劑上市，例如AtridoxElysol , Cobalt8等，都是通過特殊的給藥注射器和針頭、或是通過手術(shù)暴露的方法將產(chǎn)品置入體內(nèi)，長(zhǎng)效治療周期長(zhǎng)的疾病。這些系統(tǒng)雖然有效但是價(jià)格昂貴，而且使用前也極為不便需要反復(fù)混合原料藥與藥液直至完全溶解或需要加熱整個(gè)系統(tǒng)提高流動(dòng)性方可給藥。溶致液晶作為一種良好的藥物載體，在體內(nèi)可以達(dá)到長(zhǎng)效緩釋各種極性藥物的效果。所謂溶致液晶，即將溶質(zhì)(兩親性的表面活性劑)溶于溶劑(水)中形成的長(zhǎng)程有序的液晶結(jié)構(gòu)。由于其內(nèi)部像藥物晶體一樣由一個(gè)一個(gè)的晶格組成，晶格間的有序排列以及兩親分子間的強(qiáng)烈相互作用力使其在外觀上是凝膠狀。通常根據(jù)內(nèi)部結(jié)構(gòu)的不同把溶致液晶劃分為三類立方液晶、六角液晶、層狀液晶。大多數(shù)局部治療的藥 品難以于病灶處長(zhǎng)期滯留因而導(dǎo)致治療中斷治療頻率增加。而溶致液晶的凝膠剛性較強(qiáng)、粘附力較大，能夠較好地粘附滯留在病灶區(qū)域，不隨體內(nèi)的正常機(jī)械運(yùn)動(dòng)而移動(dòng)或破碎，因而能夠有效的發(fā)揮長(zhǎng)期治療的作用。只在病灶區(qū)域富集藥物，降低了血液中藥物濃度，從而減少了一些全身副作用，也避免了口服時(shí)產(chǎn)生的首過效應(yīng)，可以提高藥物在體內(nèi)的利用率和有效性。但是由于凝膠難于給藥，通常都將其制備成液晶前體溶液，即在體外是流動(dòng)的液體，方便給藥，注入體內(nèi)后吸水形成溶致液晶凝膠。常見的前體溶液制備方法是將凝膠材料與無毒的有機(jī)溶劑以一定比例混合均勻，即得。目前已有Camurus公司的FluidCrystaP裝載一些小量的蛋白藥物注入人體并能夠40天內(nèi)保持穩(wěn)定的血藥濃度；還有一種新型原位液晶血管栓塞劑導(dǎo)入到腫瘤部位栓塞血管，能有效抑制血管生長(zhǎng)且緩慢釋放藥物長(zhǎng)達(dá)一個(gè)月。然而，目前的溶致液晶凝膠前體溶液也存在著一定局限性。首先，由于液晶材料和無毒有機(jī)溶劑種類的局限性，大多數(shù)藥物在該前體溶液中的溶解度較小，因而只該體系只適用于微量有效的藥物，例如上述蛋白類藥物和抗腫瘤藥。即便藥物在該體系中溶解度較大，若其給藥量要求高(比如抗生素類藥物)，則該體系也難于將其完全溶解，因而前體溶液體系對(duì)所適用的藥物具有一定的限制。其次，由于一般的前體溶液遇水后形成立方液晶凝膠，雖然具有一定的緩釋作用，但是其內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)由于具有一條與外界相通的開放的水通道，而水溶性的藥物是溶于該水通道中，較易擴(kuò)散出來，因而水溶性好的藥物在該體系中的緩釋作用不夠明顯。如果需要針對(duì)水溶性藥物采用該體系制備局部緩釋制劑，這將是一大缺陷。除此之外，由于前體溶液處方中加入了有機(jī)溶劑，導(dǎo)致在最終形成的凝膠內(nèi)部微觀結(jié)構(gòu)中，有機(jī)溶劑擴(kuò)充了水通道的容積。而作為凝膠骨架結(jié)構(gòu)的水通道排列因而較為疏松，因此形成的凝膠強(qiáng)度是較弱的，與此同時(shí)其粘附性也是不足的，不能保證其在某些病灶部位的停留。因此可以通過改善前體溶液來擴(kuò)大其適用性。

發(fā)明內(nèi)容
基于此，本發(fā)明提供了一種載藥量大、緩釋速度慢、適用范圍廣泛、安全可降解、含量均一的局部緩釋給藥系統(tǒng)一一溶致液晶的前體混懸液，其與體液接觸時(shí)會(huì)形成溶致液晶凝膠粘附于病灶處。一種溶致液晶的前體混懸液，包括溶致液晶材料、有機(jī)溶劑、油相和藥物，所述油相在所述前體混懸液中的重量百分比為2 50%，所述藥物在所述前體混懸液中的重量百分比為I 30%,所述溶致液晶材料與所述有機(jī)溶劑的重量比為2 9 I。在其中一些實(shí)施例中，所述油相為中鏈三甘油酯、油酸、大豆油、橄欖油、花生油、芝麻油中的一種或幾種。在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述油相為重量百分比為3 10%的中鏈三甘油酯。在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述油相為重量百分比為30 40%的油酸。在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述油相為重量百分比為5 25%的大豆油、橄欖油、花生油或芝麻油。 在其中一些實(shí)施例中,所述溶致液晶材料與所述有機(jī)溶劑的重量比為4 9 I。在其中一些實(shí)施例中，所述溶致液晶材料為單油酸甘油酯、單亞油酸甘油酯或油烯基甘油酸酯(Oleyl glycerate) 0溶致液晶材料，大多都是中長(zhǎng)鏈的表面活性劑，親水基團(tuán)與親脂基團(tuán)由中間的酯鍵相連接，在體內(nèi)可以被大多數(shù)酯酶所降解，因此注入體內(nèi)后，在長(zhǎng)期釋藥的過程中材料會(huì)被逐漸降解。優(yōu)選地，所述溶致液晶材料為單油酸甘油酯。在其中一些實(shí)施例中，所述有機(jī)溶劑為乙醇、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮、二甲基亞砜中的一種或幾種。在體系中加入有機(jī)溶劑，一方面提高了整個(gè)體系的密度，另一方面保證體系在使用前都保持著流動(dòng)的狀態(tài)，方便給藥。優(yōu)選地，有機(jī)溶劑采用N-甲基吡咯烷酮或丙二醇。在其中一些實(shí)施例中，所述藥物為用于局部治療的藥物或治療腫瘤的藥物。優(yōu)選地，所述藥物為使用劑量大或溶解性能差的藥物，如抗生素等。本發(fā)明的前體混懸液能適用于各種不同溶解度的藥物，也能滿足大多數(shù)給藥劑量的要求。凡是需要局部并且長(zhǎng)期治療的適應(yīng)癥的藥物均可，例如局部麻醉鎮(zhèn)痛、牙周炎的抗生素治療、抗腫瘤的介入治療、慢性骨髓炎的植入治療等。在其中一些實(shí)施例中，所述藥物的粒徑小于300 μ m，此時(shí)，混懸劑的沉降速率顯著降低，這意味著提高了混懸液的穩(wěn)定性。優(yōu)選地，所述藥物研磨粉碎至50 μ m以下。本發(fā)明還提供了上述溶致液晶的前體混懸液的制備方法。根據(jù)所用藥物的性質(zhì)選擇不同的制備方法，可以由以下三種方法的其中一種制備得到前體混懸液。
I)將溶致液晶材料、油相、有機(jī)溶劑混合均勻，形成前體溶液，將藥物研磨粉碎加入前體溶液中，混合均勻，制成前體混懸液；2)將藥物溶于有機(jī)溶劑中，高速剪切作用下逐漸加入油相、溶致液晶材料，混合均勻，制成前體混懸液；3)將藥物溶于油相、溶致液晶材料中，高速剪切作用下逐漸加入有機(jī)溶劑，混合均勻后，制成前體混懸液。本發(fā)明的前體混懸液很好地解決了現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，主要體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面1、相對(duì)于一般的前體溶液，本發(fā)明的前體混懸液中加入了油相，這將帶來以下幾方面的優(yōu)勢(shì)a、油相的加入，有助于提高前體溶液的粘度。根據(jù)沉降速率公式，粘度越大，沉降速率越慢，藥物在整個(gè)體系中的分散性就越好，也意味著混懸劑的穩(wěn)定性越高。加入了油相的前體溶液，粘度在一定程度上提高，但又不影響其流動(dòng)性山、油相的加入可以減緩藥物的釋放，該體系中藥物分為兩部分，一部分是溶解于體系中，一部分混懸于體系中，藥物的釋放過程中首先是溶解于體系中的藥物從體系中擴(kuò)散出來，然后，在體系中混懸的藥物再緩慢溶解于體系中，與擴(kuò)散的藥物之間達(dá)到平衡；加入一定的油相使藥物在體系中的溶解速率降低，從而控制了藥物從這個(gè)體系中的釋放速率；c、油相會(huì)改變?nèi)苤乱壕У慕Y(jié)構(gòu)。根據(jù)溶致液晶的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，不含油相的前體溶液遇水后較易形成具有開放水通道的立方液晶，且有機(jī)溶劑擴(kuò)充了水通道的容積，但加入油相后，液晶中油相比例增加，水相比例則相對(duì)減少，也就使開放的水通道的容積減少從而減緩釋放。d、加入一定的油相會(huì)提高所形成凝膠的強(qiáng)度和粘附力，由于油相的加入會(huì)改變?nèi)苤乱壕ЫY(jié)構(gòu)，凝膠的結(jié)構(gòu)會(huì)因水通道的體積減小而變得更加緊湊且不易破壞，凝膠強(qiáng)度增強(qiáng)，與此同時(shí)，凝膠的粘附力也增加；凝膠的強(qiáng)度和粘附力顯著提高，意味著該局部給藥體系可以在病灶部位較長(zhǎng)時(shí)間的停留，且不易隨人體正常機(jī)械運(yùn)動(dòng)而偏移位置而導(dǎo)致治療無效或者產(chǎn)生其他部位的不良反應(yīng)，使得該局部給藥體系更加安全有效。2、本發(fā)明混懸液的劑型極大地?cái)U(kuò)大了溶致液晶前體的應(yīng)用范圍，不再局限于微量有效或溶解性能好的藥物。液晶體系的極性只能在一定范圍內(nèi)溶解極性的藥物，因此當(dāng)藥物劑量較大(例如抗生素和長(zhǎng)效治療`藥物)時(shí)，溶解的量不足以達(dá)到治療窗而使給藥受到限制；亦或是藥物極性與液晶體系相差較大，即便是再小的劑量要求也難以將藥物完全溶解于液晶體系中而用藥受到限制。因而本發(fā)明沒有考慮將藥物溶解制備成溶液，而是將藥物直接混懸于該前體中，這樣本發(fā)明所述前體的載藥量不受溶解度和給藥量限制，一般是由其藥效以及藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)決定。3、作為混懸劑的特點(diǎn)之一，混懸有助于緩釋藥物。相比溶液形式，混懸劑中藥物的溶出需要多經(jīng)歷一個(gè)藥物溶解的過程，因而延緩了藥物的釋放。首先該給藥系統(tǒng)在體內(nèi)遇水立即形成溶致液晶中的立方液晶或者六角液晶，此時(shí)藥物則以分子或晶體形式存在于凝膠之中。其需要經(jīng)過幾個(gè)步驟進(jìn)行釋放先是溶解的藥物逐漸從液晶結(jié)構(gòu)的孔道中釋放出來，然后是未溶解的藥物逐漸溶解于液晶結(jié)構(gòu)的通道中，再緩慢釋放到外界介質(zhì)中。另外整個(gè)緩慢釋放的過程中還伴隨著一部分凝膠的降解溶蝕，未溶解的藥物直接從破碎的骨架中溶解出來。比如，假設(shè)該體系在體內(nèi)形成的是立方液晶結(jié)構(gòu)，有部分藥物溶解在水通道中，則這些藥物趨于從開放的那條水通道中擴(kuò)散出來，與此同時(shí)，以分子形式存在于凝膠中的藥物則慢慢溶解于水通道中，與擴(kuò)散出去的藥物達(dá)到溶解-擴(kuò)散的平衡狀態(tài)，維持一個(gè)平穩(wěn)持久的釋放。4、本發(fā)明的混懸液的制備方法主要采用簡(jiǎn)單的混合和剪切方法，組成成分僅有4 5種,適合工業(yè)生產(chǎn)也同樣適合于藥房的處方配制,且工藝控制方便易行。制備的時(shí)候可以根據(jù)不同的給藥需求和給藥方式，微調(diào)處方各個(gè)組分的比例來達(dá)到最佳的給藥效果。例如需要緩釋水溶性好的藥物，可以通過增加油相的比例促進(jìn)形成六角液晶，使藥物更多地趨于封閉的水相中來延長(zhǎng)釋放。由于制備方法簡(jiǎn)單，使用前僅需要搖勻混懸液，通過特定的給藥裝置給藥或由患者自行給藥，具有使用方便的優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的前體混懸液通過油相的加入，提高了混懸液的穩(wěn)定性，減緩了沉降速率，同時(shí)也提高了所形成凝膠的強(qiáng)度和粘附力，在體內(nèi)形成的凝膠更強(qiáng)地滯留于病灶部位，不輕易隨機(jī)體的機(jī)械運(yùn)動(dòng)破壞形狀或改變位置，使得藥物的治療得到有效的定位。本發(fā)明的前體混懸液在使用前是流動(dòng)性好的混懸液，屬于非塑性流體，具有觸變性且通針性良好，使用前只需搖勻即可給藥?；颊呖梢宰孕胁僮骰蚪柚囟ǖ慕o藥裝置進(jìn)行給藥。若病灶區(qū)缺乏體液可以人工滴加一些生理鹽水或飲用水來促進(jìn)其形成凝膠。本發(fā)明的前體混懸液·適用的藥物范圍廣，不受藥物的溶解度、劑量的限制，藥物含量均一性較好，制備工藝簡(jiǎn)單，是一種具有良好前景的局部緩釋給藥系統(tǒng)?！?br>

圖1為實(shí)施例1和對(duì)比實(shí)施例1的混懸液遇水形成凝膠的強(qiáng)度和粘附性圖；圖2為實(shí)施例4和對(duì)比實(shí)施例2的混懸液的粘度圖；圖3為實(shí)施例4和對(duì)比實(shí)施例2的混懸液的體外釋放曲線圖；圖4為實(shí)施例4和對(duì)比實(shí)施例2的混懸液遇水形成凝膠的強(qiáng)度和粘附性圖；圖5為實(shí)施例7與對(duì)比實(shí)施例4的釋放曲線圖。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合附圖和具體實(shí)施例來詳細(xì)說明本發(fā)明。實(shí)施例1溶致液晶的前體混懸液包含以下組分
權(quán)利要求
1.一種溶致液晶的前體混懸液,其特征在于,所述前體混懸液包括溶致液晶材料、有機(jī)溶劑、油相和藥物，所述油相在所述前體混懸液中的重量百分比為2 50%，所述藥物在所述前體混懸液中的重量百分比為I 30%，所述溶致液晶材料與所述有機(jī)溶劑的重量比為 2 9 I。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溶致液晶的前體混懸液，其特征在于，所述油相為中鏈三甘油酯、油酸、大豆油、橄欖油、花生油、芝麻油中的一種或幾種。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溶致液晶的前體混懸液，其特征在于，所述油相為重量百分比為3 10%的中鏈三甘油酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溶致液晶的前體混懸液，其特征在于，所述油相為重量百分比為30 40%的油酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溶致液晶的前體混懸液，其特征在于，所述油相為重量百分比為5 25%的大豆油、橄欖油、花生油或芝麻油。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溶致液晶的前體混懸液，其特征在于，所述溶致液晶材料與所述有機(jī)溶劑的重量比為4 9 I。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的溶致液晶的前體混懸液，其特征在于，所述溶致液晶材料為單油酸甘油酯、單亞油酸甘油酯或油烯基甘油酸酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的溶致液晶的前體混懸液，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為乙醇、丙二醇、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮、二甲基亞砜中的一種或幾種。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的溶致液晶的前體混懸液，其特征在于，所述藥物為用于局部治療的藥物或治療腫瘤的藥物。
10.一種溶致液晶的前體混懸液的制備方法，其特征在于，包括以下步驟將溶致液晶材料、油相、有機(jī)溶劑混合均勻，形成前體溶液，將藥物研磨粉碎加入前體溶液中，混合均勻，即得；或?qū)⑺幬锶苡谟袡C(jī)溶劑中，高速剪切作用下逐漸加入油相、溶致液晶材料，混合均勻，即得；或?qū)⑺幬锶苡谟拖?、溶致液晶材料中，高速剪切作用下逐漸加入有機(jī)溶劑，混合均勻后， 即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種溶致液晶的前體混懸液，所述前體混懸液包括溶致液晶材料、有機(jī)溶劑、油相和藥物，所述油相在所述前體混懸液中的重量百分比為2～50％，所述藥物在所述前體混懸液中的重量百分比為1～30％，所述溶致液晶材料與所述有機(jī)溶劑的重量比為2～9∶1。本發(fā)明的前體混懸液通過油相的加入，提高了混懸液的穩(wěn)定性，減緩了沉降速率，同時(shí)也提高了所形成凝膠的強(qiáng)度和粘附力，在體內(nèi)形成的凝膠更強(qiáng)地滯留于病灶部位，不輕易隨機(jī)體的機(jī)械運(yùn)動(dòng)改變位置或破壞形狀，使得藥物的治療得到有效的定位，且制備工藝簡(jiǎn)單，是一種具有良好前景的局部緩釋給藥系統(tǒng)。
文檔編號(hào)A61P35/00GK103040741SQ20121058563
公開日2013年4月17日 申請(qǐng)日期2012年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月11日
發(fā)明者吳傳斌, 黃心恬, 覃玲珍, 潘昕 申請(qǐng)人:中山大學(xué)