專利名稱：尿素酶抑制劑異黃酮氧肟酸化合物及其合成和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類異黃酮氧肟酸化合物及其制法和它們在制備抗胃炎、胃潰瘍藥物中的應(yīng)用。技術(shù)背景
幽門螺旋桿菌(Helicobacterpylari)會引發(fā)胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃萎縮、腸上皮化生、胃癌、胃淋巴瘤等多種疾病。1994年世界衛(wèi)生組織和國際癌癥研究中心將H. pylori列為第一類致癌因子。據(jù)統(tǒng)計(jì)，世界人口大約有一半感染了 H. pylori，在發(fā)展中國家中感染率高達(dá)80-90%。我國的感染率為60%左右。胃炎患者的H. pylori檢出率為 80-90%,消化性潰瘍患者更高，達(dá)95%以上。超過90%的十二指腸潰瘍和80%左右的胃潰瘍是H. pylori所致。根除H. pylori是治療上述疾病以及防止復(fù)發(fā)的前提。目前根除H. pylori 最常用的是三聯(lián)法一種質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑或蘭索拉唑)和兩種抗生素(阿莫西林、氧氟沙星或甲硝唑)。但是，奧美拉唑有明顯的副作用除會引起腹痛、嘔吐、脹氣等副作用外， 還會引起肝重量增大等；還有誘發(fā)胃類癌、引起腎衰等危險(xiǎn)。此外H. pylori對所用的抗生素容易產(chǎn)生耐藥性，因此，這一方法的有效率正逐年下降。
眾所周知，胃內(nèi)是一個強(qiáng)酸環(huán)境，幽門螺旋桿菌能在胃內(nèi)存活的最主要原因是它的尿素酶活性。尿素酶水解尿素釋放出來的氨能提高PH值，并且最新研究顯示，受體結(jié)構(gòu)中尿素分子是幽門螺旋桿菌感知和避免胃酸環(huán)境的關(guān)鍵因素。因此尿素酶的作用為H.pylori營造了一個適宜的微環(huán)境。其他一些病菌，如普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、 奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、解脲脲原體(Ureaplasma urealyticum)等，當(dāng)它們感染尿路系統(tǒng)后，因?yàn)槟蛩孛傅淖饔靡鹉虻腜H升高，導(dǎo)致磷酸銨鎂等物質(zhì)的沉淀，進(jìn)而發(fā)展成尿路結(jié)石。具有尿素酶活性的病原菌要么靠尿素酶水解尿素產(chǎn)生氨為自身的生命活動提供氮源，要么利用氨的堿性為其生存提供一個適 宜的微環(huán)境。故阻斷了尿素酶活性，就能有效的殺滅這類病菌。因此，尿素酶抑制劑必將成為治療這類疾病的一線藥物。但現(xiàn)有的尿素酶抑制劑存在一些不足，比如乙酰氧肟酸由于活性低，用量大，導(dǎo)致了一些副作用，而高活性的磷酸二酰胺類尿素酶抑制劑在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，阻礙了其在臨床上的應(yīng)用。因此新型高效低毒尿素酶抑制劑的篩選是開發(fā)這類藥物的關(guān)鍵。發(fā)明內(nèi)容
利用計(jì)算機(jī)模擬技術(shù)，通過骨架改造與遷越，設(shè)計(jì)并合成了具有I所示結(jié)構(gòu)的新型尿素酶抑制劑。試驗(yàn)表明，有些化合物對尿素酶表現(xiàn)出了優(yōu)良的抑制活性。
權(quán)利要求
1. 一類異黃酮氧肟酸化合物，其特征是它們具有如下結(jié)構(gòu)通式
2. 一種制備權(quán)利要求1所述的異黃酮氧肟酸類化合物的方法，其特征是它包括下列步驟步驟1.將2-#-3-1 2-4-1 3-5-1 4取代苯酚溶解在無水乙醚中，加入2-R5-3-R6-4-R7 取代苯乙腈和新熔融過的氯化鋅，物質(zhì)的量之比2-1^-3-1 2-4-1 3-5-1 4取代苯酚:2-R5-3-R6-4-R7取代苯乙腈:氯化鋅=1: (Γ2): (I 5)，通入干燥HCl氣體，在冰浴下攪拌l(Tl5h，除去乙醚后，加水，調(diào)節(jié)pH在:Γ5，7(Γ90 水解f 2h，冷卻后過濾，水洗，干燥,得到1- (2-羥基-3-Rl-4-R2-5-R3-6-R4 取代苯基)_2_ (2-R5-3-R6-4-R7 取代苯基)乙酮(II)；步驟2.室溫下將BF3 · Et2O滴入1-(2-羥基取代苯基)-2-(2-R5-3-R6-4-R7取代苯基)乙酮(II)的無水DMF溶液中，攪拌10分鐘后滴加 CH3SO2Cl，物質(zhì)的量之比1-(2-羥基-3-1^-4-1 2-5-1 3-6-1 4 取代苯基)~2~ (2-R5-3-R6-4_R7 取代苯基)乙酮(II):BF3 .Et2O = CH3SO2Cl=H (I 5)，80°C，攪拌2 4h，將反應(yīng)物冷卻至室溫加入水，乙酸乙酯萃取，洗滌，干燥，過濾，減壓蒸去乙酸乙酯，用硅膠柱層析純化，洗脫劑體積比二氯甲烷甲醇=100:1 10:1，得到-R5-3' -R6-4/ -R7取代異黃酮酮(III);步驟 3.將' -R5_3 ' -R6_4 ' -R7 取代異黃酮酮(III)、Zn、NH4Cl、溴乙酸乙酯一起研磨均勻，物質(zhì)的量之比，5-^-6-^-7-^-8-^-2 ! -R5_3 ! -R6-4 ! -R7取代異黃酮酮(III) :Zn:NH4Cl:溴乙酸乙酯=1:10:9: (2 8)，室溫靜置7 15h 后，倒入飽和NH4Cl溶液，AcOEt萃取，無水MgSO4干燥，蒸去溶劑，用硅膠柱純化，洗脫劑體積比二氯甲烷甲醇=100:1 10:1，得到2-(3-(2-R5-3-R6-4-R7取代苯基)-4-羥基-4H-苯并吡喃 _4_ 基)乙酸乙酯(VI);步驟 4.將 2- (3- (2-R5-3-R6-4-R7 取代苯基)~4~ 羥基-4H-苯并吡喃-4-基)乙酸乙酯(VI)溶于無水甲醇，加入NH2OH · HCl、甲醇鈉后，攪拌11 30h，物質(zhì)的量之比為2-(3-(2-R5-3-R6-4-R7 取代苯基)-4-羥基-5-R4-6-R3-7-R2-8-R1-4H-苯并吡喃-4-基)乙酸乙酯(VI) = NH2OH .HCl = CH3ONa=H (I 15)，蒸去甲醇后，加去離子水，用 AcOEt萃取，合并有機(jī)層，MgSO4干燥，蒸去溶劑，用硅膠柱純化，洗脫劑體積比二氯甲烷 甲醇=30:1 5:1，2- (3- (2-R5-3-R6-4-R7 取代苯基)~4~ 羥基-4H-苯并吡喃-4-基)乙酰氧廂酸(I);其中所述的R1、R2> R3> R4> R5> R6和R7的定義與權(quán)利要求1所述的定義相同。
3.權(quán)利要求1所述的異黃酮氧肟酸類化合物在制備抗胃炎、胃潰瘍或抗尿路結(jié)石藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
一類異黃酮氧肟酸化合物，它們具有如下結(jié)構(gòu)通式它們對尿素酶有較好的抑制作用，可以用于制備抗胃炎、胃潰瘍、尿路結(jié)石等藥物，本發(fā)明公開了其制法。
文檔編號A61K31/352GK102993152SQ20121058981
公開日2013年3月27日 申請日期2012年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月29日
發(fā)明者肖竹平, 王旭東, 歐陽輝, 李嘉亮, 吳禮軍 申請人:吉首大學(xué)