專利名稱：一種穩(wěn)定的煙酸辛伐他汀緩釋片及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種穩(wěn)定的復(fù)方煙酸辛伐他汀緩釋片及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
近年來，隨著人們生活條件的改善和飲食習(xí)慣的變化，高膽固醇血癥和混合血脂異常的發(fā)病率逐漸增高，高膽固醇血癥和混合血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化的主要原因，進(jìn)而引起心、腦血管疾病，包括冠心病、中風(fēng)、心肌梗死等，嚴(yán)重危害人類的健康。目前，在各種疾病中，心、腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率均居第一位?，F(xiàn)今治療高血脂癥的藥物主要有三類第一類，HMG-CoA還原酶抑制劑，又稱“他汀”類，以降膽固醇為主；第二類，苯氧酸類，又稱“貝特”類，以降甘油三酯為主；第三類，煙酸及其衍生物，以升高高密度脂蛋白為主，也有一定的降膽固醇和甘油三酯的作用。單獨(dú)使用一種降脂藥物存在諸多問題(I)作用局限(2)日用劑量大(3)不良反應(yīng)發(fā)生率高。辛伐他汀屬HMG-CoA還原酶抑制劑，國際公認(rèn)的高效降血脂藥。該藥療效高，副作用小，已成為全球最常用的一類降血脂藥。但他汀類藥物只能有限的升高高密度脂蛋白膽固醇，有限的降低甘油三酯，單用他汀類藥物對于許多血脂異常病人，特別是混合型血脂異常病人不能達(dá)到充分的血脂治療目標(biāo)。煙酸屬維生素B類，價(jià)格低廉，調(diào)血脂效果肯定，是唯一一個(gè)能使所有血脂成分朝正方向發(fā)展的藥物，已被臨床證明可以降低心血管疾病的發(fā)病率和總死亡率。但其半衰期極短(25min 45min)，大量使用常出現(xiàn)潮紅和肝毒性兩種副作用。為降低不良反應(yīng)，Kos公司開發(fā)了 I天給藥I次的煙酸緩釋片，該產(chǎn)品與1997年7月在美國上市，商品名為Niaspan。它雖然使潮紅降低較明顯，但肝臟副作用仍較嚴(yán)重，也限制了煙酸作為調(diào)節(jié)血脂藥的應(yīng)用。從藥理機(jī)制來看，辛伐他汀可有效降低煙酸的副作用。因此，將二者同時(shí)使用， 可產(chǎn)生有效的降血脂作用并減少副作用。專利200910232861.1和專利201010121010. 2公開的是煙酸辛伐他汀雙層片的制備方法，采用了雙層壓片技術(shù)，避免了辛伐他汀層采用包衣上藥法導(dǎo)致的含量均勻度不合格，但存在一定的缺點(diǎn)一方面對壓片機(jī)的要求高，制粒壓片工藝復(fù)雜，另一方面，為了保證顆粒的流動(dòng)性和可壓性，兩層均需要加入較多的輔料，煙酸本身規(guī)格較大，500mg-1000mg，辛伐他汀層再加入較多的輔料，壓制得到的片子很大，造成患者吞咽困難；專利200810137477. 9公開了鑲嵌片的制備方法，首先制備辛伐他汀片作為片芯，包裹在煙酸緩釋片的內(nèi)層，同樣，該方法制得的片子較大，患者吞咽困難；專利200810238273. 4,200910015984. X 和專利 200910238189. 7 公開了一種煙酸辛伐他汀緩釋組合物，以煙酸緩釋片為片芯，辛伐他汀以包衣的方式載藥至煙酸片芯上，但這些公開的專利中均采用高濃度的乙醇溶液作為溶劑包衣上藥，高濃度的乙醇溶液易燃易爆，生產(chǎn)上使用大量的高濃度的乙醇溶液會帶來較大的安全隱患，應(yīng)盡量避免使用。專利CN201010136444. X涉及的一種煙酸辛伐他汀藥物組合物緩釋片，首先將煙酸、辛伐他汀、殼聚糖和黃原膠采用溶劑-非溶劑法制成緩釋微球，再和其他輔料制成緩釋片，制備緩釋微球時(shí)用到的溶劑為二氯甲烷和正己烷，屬于二類溶劑，具有一定的毒性，也不宜使用。綜上所述，采用雙層片或鑲嵌片的方法制備煙酸辛伐他汀緩釋片，雖然可以避免辛伐他汀包衣上藥含量均勻度不合格的缺點(diǎn)，但制得片重較大，患者不易接受；而現(xiàn)有的采用以煙酸緩釋片為片芯，辛伐他汀包衣上藥的方法中，采用的溶劑為高濃度乙醇，給生產(chǎn)上帶來安全隱患，另外，采用現(xiàn)有專利中所述工藝將辛伐他汀包衣上藥，容易導(dǎo)致辛伐他汀含量均勻度不合格。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種穩(wěn)定的煙酸辛伐他汀緩釋片及其制備方法，其特征在于采用純化水作為溶劑系統(tǒng)，避開現(xiàn)有專利中所使用的乙醇溶液系統(tǒng)，很好解決了生產(chǎn)的安全性問題；同時(shí)在辛伐他汀層中加入一定量的乳糖，很好解決了辛伐他汀包衣上藥而導(dǎo)致的含量均勻度不合格的問題，并且在一定程度上還可以抑制辛伐他汀的水解，使產(chǎn)品更加
穩(wěn)定。 本發(fā)明煙酸辛伐他汀緩釋片中，每片含煙酸500mg lOOOmg，含辛伐他汀IOmg 40mg，其中優(yōu)選含有煙酸500mg、750mg和lOOOmg，含有辛伐他汀20mg和40mg。煙酸緩釋片片芯組成為煙酸，緩釋骨架材料，粘合劑，潤滑劑，和/或填充劑。其中，緩釋材料可選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚氧乙烯、卡波姆、羧甲基纖維素鈉，優(yōu)選羥丙甲基纖維素；粘合劑可選自聚維酮、羥丙基纖維素、優(yōu)選聚維酮；潤滑劑可選自硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、輕化植物油等，優(yōu)選硬脂酸。隔離層組成為成膜劑羥丙甲基纖維素，增塑劑聚乙二醇，和/或填充劑乳糖，或者直接采用透明型型歐巴代，所采用的溶劑為水。辛伐他汀速釋層的組成為辛伐他汀，粘合劑羥丙甲基纖維素，增塑劑聚乙二醇，抗氧化劑丁基羥基茴香醚(BHA)，同時(shí)辛伐他汀層還加入了填充劑乳糖，一方面增加辛伐他汀層的增重，提高辛伐他汀含量均勻度，另一方面，乳糖在一定程度上抑制辛伐他汀的水解，使產(chǎn)品更穩(wěn)定，所采用的溶劑為水。外保護(hù)衣層組成為羥丙甲基纖維素，二氧化鈦，色淀，聚乙二醇，滑石粉等，或直接采用歐巴代。本發(fā)明所述的煙酸辛伐他汀緩釋片的制備方法包括如下步驟1.制備煙酸緩釋片片芯將處方量的煙酸、羥丙甲基纖維素2208、PVP置于濕法混合制粒機(jī)中混合均勻后，加入水濕法制粒，干燥、整粒后，與硬脂酸混合均勻，壓片即得；或者將煙酸、部分HPMC、PVP置于濕法混合制粒機(jī)中混合均勻后，加入水濕法制粒，干燥、整粒后，與余下的HPMC、硬脂酸混合均勻，壓片即得；2.煙酸片芯包隔離層將羥丙甲基纖維素2910、增塑劑PEG6000溶于純化水中配制成包衣液，同時(shí)也可以向包衣液中加入一定量的乳糖，將制備得到的片芯置于高效包衣機(jī)內(nèi)包衣即得；3.辛伐他汀速釋層將辛伐他汀、BHA、羥丙甲基纖維素2910、PEG6000均勻分散或溶解于純化水中，配制成含藥包衣液，將包有隔離層的煙酸片芯置于高效包衣機(jī)內(nèi)進(jìn)行包衣，由于辛伐他汀高溫條件下不穩(wěn)定，因此包衣過程中注意控制包衣溫度不超過45°C ；
4.外保護(hù)衣層將羥丙甲基纖維素2910、增塑劑PEG6000、二氧化鈦、色淀和滑石粉等輔料或直接采用歐巴代用水為溶劑配制成包衣液，將制備得到的已包隔離層和辛伐他汀層的片芯置于高效包衣機(jī)內(nèi)進(jìn)行包衣，包衣過程中注意控制包衣溫度不超過45°C。按照本發(fā)明方法制備的煙酸辛伐他汀緩釋片，除了煙酸和辛伐他汀的溶出度符合要求外，辛伐他汀含量均勻度很好，并且制得的樣品中辛伐他汀的有關(guān)物質(zhì)比ABBOTT公司已上市樣品低，經(jīng)影響因素實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，自制樣品具有很好的穩(wěn)定性。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明，但并不局限于下述的實(shí)施例。實(shí)施例1煙酸片芯(1000片)
煙酸500g
HPMC 2208185.2g
PVP K9017g
純化水適量
硬脂酸7.3g
總重709. Sg 制備方法按照處方量，將煙酸、羥丙甲纖維素2208、PVP K90混合均勻，用純化水制軟材，制粒，干燥，整粒，加入剩余的羥丙甲纖維素及硬脂酸，混合均勻，壓片。隔離層(1000片)
HPMC 29104g
乳糖I
PEG6000Ig
純化水適量
總重25g制備方法將HPMC2910、乳糖、PEG6000溶于純化水中配制成包衣液，將煙酸片芯置于高效包衣機(jī)內(nèi)，調(diào)整包衣機(jī)參數(shù)和噴槍位置，進(jìn)行包衣。辛伐他汀速釋層(1000片)辛伐他汀20g
HPMC 291019g
BHA0.05g
PEG6000Ig
乳糖15g
純化水適量
總重55.05g制備方法 (I)將辛伐他汀、BHA置于適量純化水中，在高速剪切狀態(tài)下，將辛伐他汀和BHA分散均勻，得到均勻分散的混懸液；(2)將HPMC2910、PEG6000、乳糖溶解于適量純化水中；(3)混合上述兩種溶液，攪拌均勻，為了防止沉淀的產(chǎn)生，在包衣過程中一直保持?jǐn)嚢锠顟B(tài)；(4)將包完隔離層的煙酸片芯置于高效包衣機(jī)內(nèi)，調(diào)整包衣機(jī)參數(shù)及噴槍位置進(jìn)行包衣，包衣過程中除了包衣液要持續(xù)攪拌外，為了保證辛伐他汀的穩(wěn)定性，還應(yīng)注意控制包衣溫度在45°C以下。外保護(hù)衣層(1000片)歐巴代15.79g純化水適量制備方法歐巴代溶于適量純化水中，配制成包衣液，將包有隔離層和辛伐他汀層的片芯置于高效包衣機(jī)內(nèi)進(jìn)行包衣，同樣，包衣過程中應(yīng)控制包衣溫度在45°C以下。實(shí)施例2煙酸片芯(1000片)
煙酸750g
HPMC 2208209.1g
PVP K906. 8g
純化水適景
硬脂酸9.7g
總重968.6g隔離層(1000片)1-1PMC 29104g乳糖
PEG6000Ig
純化水適量 總重辛伐他汀速釋層(1000片)
辛伐他汀20g
HPMC 291022g
BHA0.05g
PEG6000Ib
乳糖20g
純化水適量
總重63.05g外保護(hù)衣層(1000片)歐巴代20.97g純化水適量制備工藝見同實(shí)施例1。實(shí)施例3煙酸片芯(1000片)
煙酸IOOOg
HPMC 2208156. 7g
PVP K9034, 9g
純化水適量
硬脂酸12g
總重1203.6g
隔離層(1000片)
HPMC zmu7g
乳糖30g
PEG60001.5g
純化水適量
總重38. Sg
辛伐他汀速釋層(1000片)
權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定的煙酸辛伐他汀緩釋片，以煙酸緩釋片為片芯，采用包衣法將辛伐他汀包裹于煙酸片芯的外層，不同含藥層間用隔離層隔開，最外層包有保護(hù)衣。其特征在于辛伐他汀層加入乳糖作為填充劑，并且整個(gè)制備過程采用純化水作為溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的煙酸辛伐他汀緩釋片，其中含煙酸為500mg lOOOmg，含辛伐他汀為IOmg 40mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1和權(quán)利要求2所述的煙酸辛伐他汀緩釋片，其中含煙酸為500mg lOOOmg，優(yōu)選為 500mg，750mg 和 lOOOmg，含辛伐他汀為 IOmg 40mg，優(yōu)選為 20mg，40mg。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的煙酸辛伐他汀緩釋片，其制備工藝包括以下步驟 (1)煙酸緩釋片片芯制備工藝 將處方量的煙酸、羥丙甲基纖維素2208、PVP置于濕法混合制粒機(jī)中混合均勻后，加入水濕法制粒，干燥、整粒后，與硬脂酸混合均勻，壓片即得；或者將煙酸、部分HPMC、PVP置于濕法混合制粒機(jī)中混合均勻后，加入水濕法制粒，干燥、整粒后，與余下的HPMC、硬脂酸混合均勻，壓片即得； (2)隔離層制備工藝 將羥丙甲基纖維素2910、增塑劑PEG6000溶于純化水中配制成包衣液，同時(shí)也可以向包衣液中加入一定量的乳糖，將制備得到的片芯置于高效包衣機(jī)內(nèi)包衣即得； (3)將辛伐他汀、BHA、羥丙甲基纖維素2910、PEG6000均勻分散或溶解于純化水中，配制成含藥包衣液，將包有隔離層的煙酸片芯置于高效包衣機(jī)內(nèi)進(jìn)行包衣，由于辛伐他汀高溫條件下不穩(wěn)定，因此包衣過程中注意控制包衣溫度不超過45°C ； (4)外保護(hù)衣層 將羥丙甲基纖維素2910、增塑劑PEG6000、二氧化鈦、色淀和滑石粉等輔料或直接采用歐巴代用水為溶劑配制成包衣液，將制備得到的已包隔離層和辛伐他汀層的片芯置于高效包衣機(jī)內(nèi)進(jìn)行包衣，包衣過程中注意控制包衣溫度不超過45°C。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4所述的任一煙酸辛伐他汀緩釋片，煙酸緩釋片片芯組成為煙酸，緩釋骨架材料，粘合劑，潤滑劑，和/或填充劑。其中，緩釋材料可選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚氧乙烯、卡波姆、羧甲基纖維素鈉，優(yōu)選羥丙甲基纖維素；粘合劑可選自聚維酮、羥丙基纖維素、優(yōu)選聚維酮；潤滑劑可選自硬脂酸、硬脂酸鎂、滑石粉、輕化植物油等，優(yōu)選硬脂酸。隔離層組成為成膜劑羥丙甲基纖維素，增塑劑聚乙二醇，和/或填充劑乳糖，或者直接采用透明型型歐巴代，所采用的溶劑為水，辛伐他汀速釋層的組成為辛伐他汀，粘合劑羥丙甲基纖維素，增塑劑聚乙二醇，抗氧化劑丁基羥基茴香醚(BHA)，以及填充劑乳糖，外保護(hù)衣層組成為羥丙甲基纖維素，二氧化鈦，色淀，聚乙二醇，滑石粉等，或直接采用歐巴代為包衣材料。
全文摘要
一種穩(wěn)定的煙酸辛伐他汀緩釋片及其制備方法，該制劑由以下4部分組成:(1)含有煙酸的片芯;(2)隔離層;(3)辛伐他汀層;(4)外保護(hù)衣層。其特征在于在整個(gè)制備過程中采用純化水作為溶劑，避免了乙醇的使用，利于安全生產(chǎn)，同時(shí)在辛伐他汀層加入了乳糖，提高了辛伐他汀采用包衣法上藥的含量均勻度，并能在一定程度上抑制辛伐他汀的水解，有利于產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
文檔編號A61K31/455GK103054865SQ201210592738
公開日2013年4月24日 申請日期2012年12月29日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月29日
發(fā)明者不公告發(fā)明人 申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司