專利名稱：一種微囊組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制造領(lǐng)域，涉及一種乙酰半胱氨酸微囊組合物及其制備方法，進一步加工成細粒劑。
背景技術(shù)：
乙酰半胱氨酸N-acelylcysteine, NAC)最早應(yīng)用于上世紀(jì)60年代,是一種經(jīng)典的粘痰溶解藥，分子式為C5H9NO3S，是L-半胱氨酸的乙?；衔铮谢钴S的巰基。由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)中的巰基可使粘蛋白的雙硫鍵斷裂，降低痰液粘度，使痰容易咳出。近年來隨著臨床越來越廣泛的使用和研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)乙酰半胱氨酸不僅具有粘痰溶解的作用，而且具有較強的抗氧化作用和促進肺表面活性物質(zhì)生成等作用。臨床研究證實乙酰半胱氨酸口服能明顯緩解慢性支氣管炎急性加重期、急性支氣管炎和支氣管擴張所致的咳痰困難、痰液粘稠、咳嗽劇烈等主要癥狀，總有效率可達91. 67%，與臨床廣泛使用的羧甲司坦片比較無差異。另有臨床證據(jù)表明，乙酰半胱氨酸對多種呼吸道疾病如慢性阻塞性肺病(C0PD)、肺間質(zhì)纖維化、急性肺損傷及急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS)等均有很好的治療和預(yù)防作用。
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但是，乙酰半胱氨酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)決定了它的理化性質(zhì)，其中的巰基使乙酰半胱氨酸對濕十分不穩(wěn)定，降解迅速，并且本品有明顯的硫化氫的臭味，患者服用時可引起惡心、嘔吐流涕和胃炎等不良反應(yīng)。這些都是乙酰半胱氨酸制成用藥形式的過程需要特別考慮和關(guān)注的地方。目前國內(nèi)外乙酰半胱氨酸的口服劑型有片劑、泡騰片、顆粒劑、膠囊劑等形式，均沒有很好的解決乙酰半胱氨酸口服時的令人不愉快的硫化氫臭味。制成膠囊或者片劑包衣等形式可以很好的掩蓋氣味，但是不適合老人兒童等吞咽困難的人群；市售的片劑和顆粒劑型一般會通過加入一定比例的矯味劑比如甜味劑比如阿斯帕坦、糖精鈉和芳香劑比如桔子香精、檸檬香精等來掩蓋臭味，但是氣味的掩蓋不是很理想。在專利201110088945. X中提到了乙酰半胱氨酸顆粒劑的一種制備工藝，是采用丙烯酸樹脂對乙酰半胱氨酸包衣后再與甘露醇顆粒、阿斯帕坦、甜橙香精進行混合。這個發(fā)明的缺點在于使用物理界機械法生產(chǎn)微囊，物料收率低，需要大型的特殊設(shè)備。我們的發(fā)明中，采用化學(xué)法或者物理化學(xué)法生產(chǎn)微囊，收率高，操作簡便易行，不需要特殊的大型設(shè)備，物料收率高，大生產(chǎn)化可行。生產(chǎn)出的微囊，進一步制成片劑、顆粒劑等用藥形式，對外界的穩(wěn)定性大大提高，并且制成顆粒劑或者細粒劑更適合老人和兒童等吞咽困難的患者使用，口感良好，無不良氣味，患者依從性提聞。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種乙酰半胱氨酸微囊組合物，更進一步加工成一種細粒劑。解決了乙酰半胱氨酸穩(wěn)定性差的難題，并且在進一步制成口服制劑細粒劑的使用中，可以克服乙酰半胱氨酸自身的硫化氫臭味，具有穩(wěn)定性高，口感良好的特點，更適合吞咽困難的兒童和老人使用。采用化學(xué)法或者物理化學(xué)法生產(chǎn)微囊跟物理機械法比較收率高，不需要特殊的大型設(shè)備，生產(chǎn)化程度高。
本發(fā)明的微囊組合物中囊心物為乙酰半胱氨酸和膠態(tài)二氧化硅的混合物，膠態(tài)二氧化硅占乙酰半胱氨酸重量的O. 1-0. 5%，乙酰半胱氨酸的粒徑為45-200um。微囊的生產(chǎn)可以通過業(yè)內(nèi)認(rèn)可的化學(xué)法或者物理化學(xué)法實現(xiàn)，具體操作步驟可以通過以下方式實現(xiàn)。將3份乙基纖維素，10份聚乙烯，2. 5份醋酐，490份環(huán)己烷一起混勻并加熱至80°C形成均一溶液，另將105份乙酰半胱氨酸和二氧化硅的混合物用磷酸鹽處理過后，分次散入均一溶液中，并不斷攪拌，然后慢慢冷卻至室溫，大約用2小時。此時，乙基纖維素包裹乙酰半胱氨酸形成微囊，然后用60目篩分離出所得微囊，收集微囊用溫?zé)峥諝飧稍铮箽埩舻沫h(huán)己烷殘留控制在200ppm以下。微囊的生產(chǎn)還可以采取其他的囊材如明膠、阿拉伯膠或者硬脂酸、十八醇等材料。以上微囊進一步加工成片劑或者顆粒劑等用藥形式。其中細粒劑的加工可以通過以下方式實現(xiàn)。取蔗糖粉末和阿斯帕坦、檸檬香精混合均勻，用純化水為潤濕劑制粒，然后與以上所得微囊混合即可。
具體實施例方式以下通過具體 的實施方式來對本發(fā)明做更詳細的說明，但并不會對本發(fā)明構(gòu)成任何的限制。實施例1
乙酰半胱氨酸200g
膠態(tài)二氧化硅O. 2g
橘子香精O Jg
蔗糖粉未^Og
糖精鈉O.1g
囊材溶液適量將3份乙基纖維素，10份聚乙烯，2. 5份醋酐，490份環(huán)己烷一起混勻并加熱至80°C形成均一溶液，另將105份乙酰半胱氨酸和二氧化硅的混合物用磷酸鹽處理過后，分次散入均一溶液中，并不斷攪拌，然后慢慢冷卻至室溫，大約用2小時。此時，乙基纖維素包裹乙酰半胱氨酸形成微囊，然后用60目篩分離出所得微囊，收集微囊用溫?zé)峥諝飧稍?，使殘留的環(huán)己烷殘留控制在200ppm以下。取蔗糖粉末和阿斯帕坦、檸檬香精混合均勻，用純化水為潤濕劑制粒，然后與以上所得微囊混合即可。實施例2乙酰半胱氨酸200g
膠態(tài)二氧化硅O. 8g
檸檬香精O. 4g
甘S醇HWg
阿斯帕坦O. 5g
囊材溶液適量阿拉伯膠作為囊材溶液，配置質(zhì)量濃度為10%，將乙酰半胱氨酸和膠態(tài)二氧化硅混合均勻后投入到阿拉伯膠溶液中，然后加入5%的分散劑聚乙烯醇超聲分散30分鐘，然后跟明膠溶液混合，攪拌狀態(tài)，溫度保持在45-60°C，調(diào)節(jié)pH值SEI3. 8-4. 5，反應(yīng)時間為I個小時，然后體系溫度降至15°C以下，調(diào)節(jié)pH值為8-9. 5，這個條件下加入20%濃度的甲醛溶液和15%濃度的戊二醛溶液固化。然后洗滌干燥篩取所得微囊。對乙酰半胱氨酸微囊組合物進行穩(wěn)定性考察。取實施例1和實施例2所得乙酰半胱氨酸微囊制劑除去外包裝，細顆粒暴露在濕度環(huán)境中，在40°C ±2°C、相對濕度75%±5%的條件下放置6個月，分別在第I個月、2個月、3個月、6個月取樣分析，測定樣品的干燥失重與有關(guān)物質(zhì)。并且與市售的產(chǎn)品相對比。其中有關(guān)物質(zhì)及干燥失重的測定方法參見中國藥典2010年版二部。測測定結(jié)果如下表所示
權(quán)利要求
1.一種乙酰半胱氨酸微囊組合物，由囊材和囊心物組成，囊心物為乙酰半胱氨酸和膠態(tài)二氧化硅的混合物。
2.如權(quán)利要求1所述的乙酰半胱氨酸微囊組合物，其特征在于囊心物中的膠態(tài)二氧化硅以重量計為乙酰半胱氨酸重量的O. 1%-0. 5%。
3.如權(quán)利要求1所述的乙酰半胱氨酸微囊組合物，其特征在于囊心物中的乙酰半胱氨酸的粒徑為45-200um。
4.一種乙酰半胱氨酸微囊組合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟將3份乙基纖維素，10份聚乙烯，2. 5份醋酐，490份環(huán)己烷一起混勻并加熱至80°C形成均一溶液，另將105份乙酰半胱氨酸和二氧化硅的混合物用磷酸鹽處理過后，分次散入均一溶液中，并不斷攪拌，然后慢慢冷卻至室溫，大約用2小時。此時，乙基纖維素包裹乙酰半胱氨酸形成微囊，然后用60目篩分離出所得微囊，收集微囊用溫?zé)峥諝飧稍?，使殘留的環(huán)己烷殘留控制在200ppm 以下。
5.如權(quán)利要求1所述的乙酰半胱氨酸微囊組合物，其特征在于所述的可以根據(jù)需要加入藥學(xué)上可接受的其他輔料進一步加工成散劑、細粒劑、片劑等形式，更優(yōu)選細粒劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種微囊組合物及其制備方法。該組合物的囊心物為乙酰半胱氨酸和輔料的混合物。所述微囊的制備方法為化學(xué)凝聚法。本發(fā)明所述組合物可以顯著改善乙酰半胱氨酸口服制劑的不良氣味，明顯提高藥物對外界環(huán)境的穩(wěn)定性，進一步加工成細粒劑更方便兒童使用。
文檔編號A61K47/36GK103040789SQ20121059282
公開日2013年4月17日 申請日期2012年12月31日 優(yōu)先權(quán)日2012年12月31日
發(fā)明者李曉紅 申請人:北京科源創(chuàng)欣科技有限公司